Definitioner
Epidemiologi
Etiologi och patogenes
Patofysiologi
Prevention, screening
Symtom och kliniska fynd
Utredning/diagnostik
Behandling
Referenser
Dokumentinformation

Kliniska riktlinjer - Diabetesretionopati

och i Nationella riktlinjer - Diabetes mellitus (Extern länk - Socialstyrelsen)

Termen diabetesretinopati utgör ett samlingsbegrepp för de kärlförändringar som uppkommer i näthinnan vid diabetes. Beroende på svårighetsgraden varierar de kliniska fynden från enstaka blödningar och mikroaneurysm till multipla blödningar, uttalade exudativa förändringar längs blodkärl och i makulaområdet, ischemiska zoner, och kärlnybildningar.

Termen "Intra-Retinal Microvascular Abnormalities" eller IRMA är en övergripande term som används för att beskriva de vidgade slingriga teleangiektatiska kanaler som bildas mellan arterioler och venuler.

Med neovaskularisationer menas kärlnybildningar, sk proliferativa kärl, som utgår från retina och/eller synnervshuvudet och som växer längs retinas yta eller in i glaskroppen, med eller utan fibrotisk vävnad.

Nybildade blodkärl kan uppträda på iris samt i kammarvinkeln, sk rubeos. Tillräckligt uttalade förändringar kan leda till att cirkulationen av kammarvätska försvåras med kraftigt förhöjt tryck som följd, varvid ett så kallat neovaskularisationsglaukom uppträder.

Makulaödem definieras enligt Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group (ETDRS) såsom:

Kliniskt signifikant makulaödem (Bild 1) definieras enligt ETDRS såsom ett av nedanstående kriterier:

Allvarlig icke-proliferativ retinopati föreligger enligt Diabetic Retinopathy Study Group (DRS) om ett av nedanstående kriterier är uppfyllt. Är två av kriterierna uppfyllda betecknas retinopatin som mycket allvarlig:

Proliferativ retinopati med högriskkarakteristika enligt DRS föreligger om ett av nedanstående kriterier är uppfyllt:

Proliferativ retinopati med högriskkarakteristika kräver laserbehandling omgående.

Det finns flera studier som beskriver förekomst av diabetesretinopati av olika grad i olika diabetespopulationer. Den både mest citerade och konsekvent genomförda studien är den sk Wisconsinstudien (Klein et al. 1989), som påbörjades under 1980-talet. Till undersökningen inbjöds patienter med känd diabetes. De delades in i tre grupper beroende på dels vid vilken ålder diabetesdiagnosen ställts, dels om patienterna behandlades med insulin eller ej. En grupp representerade patienter som erhållit diagnosen före 30 års ålder och hade insulinbehandling, en andra grupp representerade patienter som erhållit diagnosen vid eller efter 30 års ålder och som hade insulinbehandling, samt en tredje grupp som erhållit diagnosen diabetes vid eller efter 30 års ålder men som inte hade insulinbehandling. Dessa grupper kan anses utgöra en praktisk indelning av typ 1- respektive typ 2-diabetes med eller utan insulinbehandling och denna definition kommer att användas nedan om inte annat anges. Av 1210 till Wisconsinstudien inbjudna typ 1-diabetiker deltog 82% och av 1780 inbjudna typ 2-diabetiker deltog 77%, 674 som behandlades med insulin och 696 som behandlades med tabletter och/eller diet (Klein et al. 1994, Klein et al. 1995). Resultaten från denna studie redovisas i tabell 1.

Tabell 1

I en liknande svensk studie (Agardh et al. 1994) har man använt sig av ett något annorlunda sätt att gradera retinopatin. En ur klinisk synvinkel viktig indelning är att klassificera retinopatin som synhotande eller ej, och det kan därför vara relevant att sammanföra svårare grader av retinopati i en grupp, sk allvarlig retinopati, som omfattar kliniskt signifikant makulaödem, allvarlig icke-proliferativ samt proliferativ retinopati. I tabell 2 redovisas prevalens samt femårsincidensen synhotande retinopati för 461 typ 1-diabetiker, fyra-årsincidensen synhotande retinopati för 212 insulinbehandlade typ 2-diabetiker och 157 icke-insulinbehandlade typ 2 diabetiker.

Tabell 2

Vid jämförelser mellan olika kliniska studier avsende prevalens och incidens av diabetesretinopati måste alltid olikheter i patientmaterialet analyseras. Vid sammanräkning kan det verka som om incidensen allvarlig retinopati är minst lika hög eller t o m högre i det svenska än i det amerikanska materialet. Det är dock viktigt att påpeka att i den svenska studien, som byggde på regelbundna ögonundersökningar under fyraårsperioden, inkluderades även de patienter som avled under denna period. Den amerikanska studien var uppbyggd på endast två ögonundersökningar: vid studiens start samt efter fyra år. De patienter som avled under denna period kunde således inte ingå. Eftersom dödligheten är högre hos dem med allvarlig diabetes och dessa också löper större risk att utveckla allvarlig diabesretinopati, blir frekvensen i det amerikanska materialet missvisande låg jämfört med det svenska materialet. För en utförligare diskussion om olikheter i studier avseende prevalens och incidens av diabetesretinopati hänvisas till SBU-rapporten (SBU 1993).

Med längre diabetesduration ökar också risken att få såväl lindrig som allvarlig retinopati vilket illustreras i Wisconsinstudien (Klein et al. 1989) (figur 1 och figur 2).

De exakta biokemiska och molekylära mekanismer som ligger bakom utvecklingen av diabetesretinopati är ännu inte kända. Retinopati drabbar både typ 1- och typ 2-diabetiker trots att diabetessjukdomen har olika genes. Den gemensamma nämnaren är dock hyperglukemin. Det finns ett klart samband mellan hyperglukemins svårighetsgrad och utveckling av lindrig såväl som allvarlig retinopati (Hanssen 1992). Kliniska studier kan påvisa samband mellan olika faktorer men sällan ge svar på bakomliggande orsaker.

Flera kliniska studier har visat att god metabolisk kontroll minskar risken för uppkomst och utveckling av retinopati (Hanssen et al. 1992). I en interventions studie av 1441 typ 1-diabetiker med otillfredsställande blodsockerreglering har man dessutom visat att förbättrad metabolisk kontroll minskar risken för både utveckling (med 76%) och progress (med 54%) av retinopati (DCCT 1993) under en period på 6.5 år och att denna skillnad kvarstår 7 år efter det att studien avslutats trots att blodsockernivåerna under denna period var desamma i de två grupperna (DCCT 2000). Vid typ 2 diabetes är det betydligt svårare att åstadkomma förbättring av den metaboliska kontrollen, och i en motsvarande interventionsstudie för typ 2 diabetiker (UKPDS 1998) kunde man inte påvisa någon förbättrad metabolisk okontroll över tiden, men i den grupp som erhöll intensivare behandling och låg bättre reglerad än kontrollgruppen, minskade risken att utveckla diabetesretinopati med 25%.

Som ovan nämnts kan kliniska studier ge information om samband mellan hyperglukemi och diabetesretinopati men inte bevisa att glukos i sig är den faktor som sätter igång utvecklingen. Diabetes är en sjukdom där det hormonella samspelet i kroppen är förändrat och hyperglukemi påverkar även andra hormonella och metaboliska skeenden.

För att kartlägga orsaker bakom uppkomst och utveckling av diabetesretinopati får man därför utnyttja djurexperimentella studier. Man har kunnat visa att flera djurarter (Engerman och Kern 1995) utvecklar diabetesretinopati som i hög grad liknar den hos människor. Det finns också tekniker för att isolera och odla celler från blodkärl. Genom att använda olika djurmodeller för diabetes kan man studera uppkomst och förlopp av diabetesretinopati under olika förhållanden, t ex effekten av god metabolisk kontroll på kärlförändringar på mikroskopisk nivå. Genom att studera näthinnan biokemiskt kan man kartlägga metaboliska störningar lokalt, och i vävnadsodlingar kan man studera effekter på cellnivå. Trots intensiv forskning är den egentliga orsaken till uppkomst och utveckling av diabetesretinopati ännu inte känd.

Ackumulering av sorbitol i vävnaden har föreslagits som en möjlig förklaring till uppkomsten av diabetesretinopati. Förhöjt glukos omvandlas av aldosreduktas till sorbitol. Sorbitol kan inte passera genom cellmembraner vilket kan leda till höga intracellulära halter av detta osmotiskt aktiva ämne. Balansen mellan reduktiva och oxidativa processer rubbas vilket kan resultera i en ökad bildning av fria radikaler. Det anses relativt klart att ökad sorbitolhalt i linsen orsakar diabeteskatarakt. För att sorbitol skall kunna ackumuleras i vävnaden krävs att aldosreduktas finns närvarande, men man har inte lyckats påvisa detta enzym i retinala kapillärer. Genom att ge diabetiska hundar aldosreduktashämmare, vilket förhindrar sorbitolackumulering, har man indirekt studerat om en sådan behandling förhindrar uppkomst av retinopati. Så tycks inte vara fallet. Inte heller i kliniska studier har man kunnat visa att aldosreduktashämmare förhindrar uppkomst eller utveckling av diabetesretinopati hos människor (Sorbinil Retinopathy Trial Research Group 1990).

I djurexperimentella studier har man kunnat visa att glukos irreversibelt förändrar strukturen av både intra- och extracellulära makromolekyler och bildar komplex, s k Advanced Glycosylated Endproducts (AGE). Den hastighet varmed dessa AGE bildas är proportionell mot blodglukoskoncentrationen, och eftersom tillståndet är irreversibelt, minskar inte AGE-nivåerna när hyperglukemin normaliseras. AGE ackumuleras efterhand i bl a basalmembraner där egenskaperna hos många viktiga komponenter i matrix förändras. En ökad bildning av fria radikaler kan ytterligare accentuera skadorna. AGE påverkar också endotelcellernas funktion, något som i förlängningen kan leda till ökad vasokonstriktion och lokala tromboser. Ackumulering av AGE påverkar alltså viktiga funktioner i både basalmembranerna och i endotelcellerna, och detta skulle kunna ha betydelse för uppkomst och utveckling av diabetesretinopati. Genom att hämma bildningen av AGE med aminoguanidin har man hos experimentdjur (råtta) kunnat förhindra utveckling av diabetesretinopati. Någon klinisk utvärdering av aminoguanidin har ännu inte gjorts.

Flera olika tillväxtfaktorer har föreslagits vara av betydelse för utveckling av fr a proliferativ retinopati, bl a Insulin-like Growth Factor 1 (IGF 1) Pigment Epithelium Derived Factor (PEDF) och Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). In vitro-studier har påvisat receptorer för dessa tillväxtfaktorer på endotelcellerna och i pigmentepitelet. Vidare stimulerar dessa tillväxtfaktorer kärltillväxten direkt eller hämmar normalt förekommande tillväxthämmande faktorer. I en del studier har man även kunnat påvisa förhöjda halter av tillväxtfaktorer i glaskropp och kammarvätska hos patienter med proliferativ retinopati. Dessutom har man kunnat visa i djurexperimentella studier att VEGF ökar kärlpermeabiliteten i de retinala kärlen genom att indirekt aktivera enzymet proteinkinas C beta (PKC beta) och att denna effekt upphör om enzymet blockeras (Aiello et al. 1997). Teoretiskt skulle en hämmare av PKC beta kunna ha gynnsam effekt på utvecklingen av fr a makulaödem och en sådan multinationell klinisk studie pågår.

Den retinala kärlväggen är uppbyggd av endotelceller som är belägna närmast kärllumen. Endotelcellerna vilar på ett basalmembran och är omgivna av pericyter vilka i sin tur är inbäddade i basalmembranet. Det normala förhållandet mellan endotelceller och pericyter är 2:1. Endotelcellerna är sammanfogade av strukturer som bildar s k "tight junctions". Tillsammans med komponenter i basalmembranerna bildar dessa "junctions" en selektiv barriär som varken tillåter passage av små molekyler (t ex fluorescein) eller proteiner. Pericyternas funktion är inte riktigt klarlagd. De har föreslagits vara av betydelse för kontraktiliteten i kärlen, för upprätthållandet av transport/barriärfunktionen, samt för kontrollen av endotelcellsproliferation. Diabetes orsakar förtjockade basalmembraner och minskat antal pericyter.

Ett av de tidigaste tecknen på diabetesretinopati är vidgade vener, vilket kan bero på försämrad kontraktilitet sekundärt till förlust av pericyter. Ett annat tidigt tecken är tilltäppning av små kapillärer. Detta leder till att icke tilltäppta kapillärer vidgas och börjar fungera som shuntkärl. I områden med ockluderade kapillärer uppstår ofta mikroaneurysm. Kärlförändringarna leder till både ytligt och djupare belägna blödningar. De skadade retinala kärlen kan inte upprätthålla den normala barriär/transportfunktionen utan orsakar läckage av serum genom blodkärlsväggen. Initialt kan ödemet resorberas men så småningom kan vätska (seröst ödem), lipider och lipoproteiner (hårda exudat) ansamlas i den retinala vävnaden. Ödem och hårda exudat påverkar synen endast när de förekommer i näthinnans centrala delar.

Tilltäppning av kapillärer och shuntning av blodflödet medför en successivt försämrad genomblödning av näthinnan. De skadade kärlen ger upphov till blödningar som är mer frekventa ju mer påverkat blodflödet är. Allt större områden blir otillräckligt blodförsörjda och skadas till följd av ischemi. Intill de ischemiska zonerna finner man ofta blödningar, vidgade vener av växlande kaliber samt slyngbildning. Vidgade kapillärer, s k IRMA, bildar anastomoser och fungerar som shuntkärl. De är belägna i retinas plan och kan vara svåra att skilja från proliferationer. Blödningar, kaliberväxlade vener och IRMA är alla tecken på progredierande retinopati som relativt snabbt kan övergå till proliferativ retinopati. Ju mer omfattande förändringarna är ju större är risken för snabb försämring. Allvarlig icke-proliferativ retinopati är i sig inte synhotande förrän den övergått i proliferativ retinopati eller när makulaförändringar uppkommit.

Den vanligaste orsaken till synpåverkan vid diabetes är ödem och hårda exudat i makularegionen, som i avancerade fall kan leda till mycket kraftig synnedsättning och social blindhet (synskärpa <= 0.1) . Ödemet kan antingen lokaliseras till enskilda mikroaneurysm, s k fokalt läckage, eller till kroniskt dilaterade och skadade kapillärer, som leder till diffust läckage. Efter en tid kan cystor uppstå i vävnaden, särskilt i de mest centrala delarna av makula. Ödemets och de hårda exudatens lokalisation och omfattning är avgörande för graden av synpåverkan. Om ödemet kan hävas innan det stått för länge kan synskärpan återställas helt eller delvis. Centralt belägna hårda exudat eller centralt belägna rupturerade cystor medför permanent synnedsättning. Permanent synnedsättning kan också orsakas av tilltäppning av de små makulanära kapillärerna. Detta leder till en ökning av den foveolära avaskulära zonen, s k ischemisk makulopati, som vid tillräckligt uttalade förändringar försämrar synskärpan irreversibelt.

Vid tillräckligt uttalad ischemi uppkommer kärlproliferationer. De utvecklas ofta i anslutning till synnerven eller kärlbågarna, men ibland även i periferin. De nybildade kärlen växer initialt i retinas plan men fäster sig så småningom vid bakre glaskroppsmembranen. Dragning från glaskroppen kan orsaka blödningar mellan retina och glaskropp, s k preretinala blödningar. Dragningarna från glaskroppen stimulerar också till ytterligare tillväxt, och kärl med åtföljande bindväv kan så småningom bryta igenom glaskroppsmembranen och även där ge upphov till blödningar. Fibrotisk omvandling av blodkärlen utsätter näthinnan för dragning så att den så småningom kan lossa. Synnedsättning vid proliferativ retinopati orsakas av preretinal blödning, glaskroppsblödning eller näthinneavlossing.

I vissa fall får inte de proliferativa kärlen kontakt med bakre glaskroppsmembranen. De fibrotiseras i retinas plan och uppträder först som inskidade kärl, som till slut blir helt ockluderade. I senare skeden blir synnerven blek. Synnedsättningen kan bli mer eller mindre uttalad.

Nybildade blodkärl kan även uppkomma på iris och i kammarvinkeln, vilket försvårar cirkulationen av kammarvätska med förhöjt tryck som följd, s k neovaskularisationsglaukom. Det förhöjda trycket leder till synnedsättning genom påverkan på synnerven.

De flesta kliniska studier och praktisk erfarenhet talar för att god metabolisk kontroll avsevärt minskar risken för utveckling av retinopati som hotar synen, medan icke synhotande, lindriga former av diabetesretinopati knappast kan undvikas efter lång tids diabetessjukdom. En omdebatterad fråga under de senaste åren har varit om progress av diabetesretinopati kan förhindras om den metaboliska kontrollen hos en tidigare otillfredsställande reglerad typ 1- diabetiker avsevärt förbättras eller till och med i det närmaste normaliseras. Den största studien (DCCT 1993), som omfattade 1441 patienter visade att progresstakten för diabetesretinopati var betydligt långsammare hos de diabetiker vars metaboliska kontroll avsevärt förbättrades genom intensifierad insulinbehandling, än hos dem med konventionell insulinbehandling hos vilka den metaboliska kontrollen inte förbättrades och att denna skillnad kvarstod 7 år efter det att studien avslutats trots att blodsockernivåerna under denna period var desamma i de två grupperna (DCCT 2000). En allvarlig biverkan vid förbättrad metabolisk kontroll hos typ 1-diabetiker med lång diabetesduration är dock symtomlösa hypoglukemiattacker, och det visade sig att dessa var frekventare hos patienter med pressade blodsockervärden. Någon mätbar påverkan på hjärnfunktionen kunde inte ses med de undersökningsmetoder som användes. Det är således önskvärt att metabolismen hos diabetiker är väl reglerad, helst från början av sjukdomen, men vinsten av att i det närmaste normalisera blodsockret för att skjuta upp eller eventuellt förhindra behandlingsbar synhotande retinopati måste alltid ställas i relation till de nackdelar patienten upplever i form av hypoglukemi och eventuellt försämrad livskvalitet.

Det är viktigt att påpeka att retinopati kan progrediera vid snabbt förbättrad metabolisk kontroll (Davis and Madison 1998). I de flesta fall är denna försämring reversibel, men viss försiktighet rekommenderas när det gäller patienter med progredierande retinopati, och en optimering av diabetesläget hos dessa patienter bör ske i samråd med ögonläkare.

Huruvida utveckling av retinopati hos typ 2-diabetiker med otillfredsställande sockerreglering kan hejdas genom förbättrad metabolisk kontroll är svårare att fastställa. En klinisk observation är att förbättrad metabolisk kontroll vid övergång från tablett- till insulinbehandling hos somliga patienter sammanfallit med hastigt progredierade icke-reversibel diabetesretinopati. Det är i dessa fall inte möjligt att uttala sig om ifall orsaken till retinopatiutvecklingen är det förbättrade metaboliska läget eller om patienten befunnit sig i ett stadium i sin diabetessjukdom med långvarig hyperglukemi, (som i de flesta fall föregår övergång till insulinbehandling), där retinopatin skulle ha progredierat även utan insulin .

Bakgrundsretinopati kan försämras under graviditet (Best and Chakravarthy, 1997). I de flesta fall går förändringarna tillbaka efter partus, men i enstaka fall sker en kraftig icke-reversibel försämring av retinopatin som kan ge bestående synnedsättning även om laserbehandling utförs. Graviditeten bör vara planerad och ögonundersökning och eventuell laserbehandling bör vara utförd före påbörjad graviditet. Det är också viktigt att ögonundersöka diabetiker regelbundet under graviditeten och att individualisera kontrollintervallen beroende på utgångsstatus och eventuell progresstakt.

Diabetesretinopati är ett tillstånd som lämpar sig väl för screeningundersökning. Undersökningsmetoden, ögonbottenfotografering, är enkel, patologiska förändringar uppträder tillräckligt ofta för att motivera undersökningen och behandling förbättrar avsevärt prognosen för patienten avseende synskärpa. I Sverige rekommenderas därför regelbundna ögonbottenundersökningar med högst två års mellanrum av alla diabetiker, under graviditet dock extrakontroller, i avsikt att minska risken för synskada. WHOs expertkommitté har nyligen föreslagit ändrade kriterier för att ställa diagnosen diabetes (Alberti och Zimmet 1998), kriterier som också antagits av WHO. De nya gränsvärdena för diabetes är ändrade från 7.8 till 7.0 mmol/L för plasmaglukos och från 6.7 till 6.1 mmol/L för blodglukos. Detta kommer att medföra en ökning av antalet patienter med lindrigare diabetes och därmed också lägre risk för diabetesretinopati, men det är viktigt att påpeka att det ännu inte finns tillräckligt underlag för helt avstå ifrån att ögonundersöka patienter med diabetes enligt de nya kriterierna. Därför föreslås tills vidare ögonbottenundersökning av dessa patienter åtminstone i anslutning till diagnosen. Kontrollintervallerna skulle därefter kunna förlängas till fyra år (Hansson-Lundblad et al. 1997).

Den ekonomiska lönsamheten i att regelbundet undersöka alla diabetiker har ifrågasatts (SBU 1993). När det gäller att undvika synnedsättning och blindhet hos typ 1-diabetiker är det odiskutabelt att den samhällsekonomiska vinsten är stor, eftersom synhotande retinopati är relativt vanlig hos denna patientgrupp och synskada skulle leda till kostnader i form av förlorade arbetsinkomster. Typ 2-diabetiker drabbas inte av synhotande retinopati i lika hög grad. När retinopatin uppträder är patienten äldre och har ett begränsat antal eller kanske inga arbetsföra år kvar. Dessa äldre patienter har också ofta drabbats av andra diabeteskomplikationer som kräver samhällets insatser, med eller utan bevarad användbar syn. Det är dock viktigt att påpeka, liksom i SBU-rapporten, att fördelarna med screening inte bara bör räknas i ekonomiska termer utan också i bevarad livskvalitet.

Vid väl utvecklade rutiner för regelbundna screeningundersökningar av diabetiker, i kombination med behandling enligt gängse praxis, blir frekvensen blindhet mycket låg (Stefánsson et al. 2000). Regelbundna ögonundersökningar och adekvat diagnostik och laserbehandling leder till minskad incidens social blindhet (synskärpa <= 0.1), både vid typ 1- och typ 2-diabetes, vilket bekräftas i en undersökning från Lund (Agardh et al. 1993). Femårsincidensen blindhet för både typ 1- och typ 2-diabetiker blev betydligt lägre än vad som redovisas i studier med jämförbara patientmaterial (tabell 3).

Nio av 15 patienter som drabbades av blindhet eller synnedsättning (synskärpa lägre än 0.5 men högre än 0.1) hade uttalad retinopati då de inkluderades i studien. Det är troligt att blindhet och synnedsättning hade kunnat undvikas hos några av dessa patienter om de kommit till behandling tidigare. Siffrorna inom parentes anger de sex patienter utan eller med lindrig retinopati som trots deltagande i screeningsystemet blev blinda eller synskadade. Dessa siffror kan jämföras med dem som erhållits i Wisconsinstudien (Moss et al. 1988). Som tidigare påpekats är de som avled under uppföljningstiden med i Lundastudien men inte i Wisconsinstudien vilket sannolikt innebär att Wisconsinsudiens, siffror är falskt låga i förhållande till Lundastudien.

Hur många svenska diabetiker som regelbundet screeningundersöks eller undersöks på annat sätt avseende ögonbottnen vet vi inte säkert. Enligt en enkätundersöking utförd i SBUs regi 1990 (SBU 1993) var troligen de flesta typ 1-diabetiker undersökta med ett- eller två-årsintervall, men endast hälften av typ 2-diabetikerna. Med bättre utbyggda screeningprogram har förhållandena säkerligen förbättrats men det är mycket troligt att ett icke ringa antal av Sveriges cirka 350.000 typ 2-diabetiker inte är adekvat screeningundersökta i dag.

Vid lindrig och måttligt uttalad diabetesretinopati har patienterna inga ögonsymtom. Vid mer uttalad retinopati kan synnedsättning av varierande grad förekomma, men det är inget nödvändigt symtom. Försämrad visus är vidare ett ospecifikt symtom eftersom många andra ögonsjukdomar orsakar synnedsättning, speciellt hos äldre där både katarakt och makuladegeneration är vanliga. Normal visus utesluter således inte allvarlig diabetesretinopati, men det är inte heller säkert att nedsatt syn hos en diabetiker är orsakad av diabetesretinopati.

De kliniska fynden vid olika grader av diabetesretinopati har beskrivits i detalj under rubriken Patofysiologi. De varierar från enstaka blödningar och/eller mikroaneurysm vid lindrig retinopati till varierande antal blödningar, ischemiska zoner och IRMA vid måttlig respektive allvarlig icke-proliferativ retinopati, ofta i kombination med seröst läckage och/eller hårda exudat i makularegionen, samt proliferationer med eller utan preretinal- eller glaskroppsblödning vid proliferativ retinopati och slutligen traktionsablatio, irisrubeos och eventuellt förhöjt intraokulärt tryck.

Den viktigaste diagnostiska undersökningen är ögonbottenundersökning, och den fortsatta utredningen baseras helt på i vilket stadium diabetesretinopatin befinner sig.

Fluoresceinangiografi (Bild 5A och B) är främst till hjälp vid kartläggning av makulaödem. Med hjälp av angiografin lokaliseras det fokala läckaget, ofta till enskilda mikroaneurysm. Ett diffust ödem kan verifieras och utbredningen kartläggas, liksom förekomsten av centralt belägna cystor, vilket är viktigt ur framför allt prognostisk synvinkel. Det är också prognostiskt betydelsefullt att åskådliggöra den centrala cirkulationen, d v s den foveolära avaskulära zonens utbredning och utseende, och därmed graden av ischemisk makulopati. Laserbehandling får inte utföras innanför den foveolära avaskulära zonen.

Fluoresceinangiografi kan också vara till hjälp vid bedömning av den perifera blodtillförseln vid allvarlig icke-proliferativ retinopati. Ischemins utbredning och möjligheten att skilja IRMA från proliferationer genom att de senare läcker, kan vara till hjälp när man skall besluta om eventuell laserbehandling (Bild 5C). Om man avser att utföra perifer laserbehandling är det speciellt viktigt att bedöma huruvida makulaödem förekommer eller inte, eftersom makulaödem kan förvärras av en sådan behandling.

Vid glaskroppsblödning som gör det omöjligt att se ögonbotten kan ultraljudsundersökning vara nödvändig för att utesluta samtidig näthinneavlossning. Speciellt viktig blir denna diagnostiska undersökning om patienten inte tidigare är ögonundersökt eller inte blivit undersökt på länge. Hos en väl laserbehandlad patient är risken för ablatio vid glaskroppsblödning liten.

Optical coherence tomography (OCT) är ett nytt diagnostiskt verktyg som kan användas till att åskådliggöra förändringar i makula (Bild 6A och B) och mäta tjockleken (Baumal 1999) och visar god reproducerbarhet vid diabetiska makulaödem (Massin et al. 2001. Undersökningen kan jämföras med ultraljudundersökning men utnyttjar ljus i stället för ljud. Med hjälp av OCT kan man erhålla makulabilder som ger upplysning om det föreligger diffust eller cystiskt ödem (Bild 6A och B), eller om det föreligger dragning från glaskroppsmembraner.

Diabetesretinopati har delats in i olika stadier på olika sätt. De mest kända stadieindelningarna är enligt Airlie House (Goldberg et al.1987) och enligt Wisconsin (Klein et al. 1984). Dessa indelningar graderar diabetesretinopatin i successivt allvarligare former och lämpar sig väl för kliniskt mer beskrivande studier, men är inte lika värdefulla för praktisk handläggning. En mängd olika stadieindelningar har därför utvecklats för praktiskt bruk vid olika kliniker runt om i världen. I ett försök att få till stånd en gemensam stadieindelning samlade American Academy of Ophthalmology år 2002 oftalmologer och diabetiologer från alla världsdelar för att diskutera möjligheterna att enas om en stadieindeling. Resultatet blev en skala med fem olika steg (Wilkinson et al. 2003).

och förekomst repektive avsaknad av synhotande makulaödem definerat som förtjockning eller hårda exudat

En stadieindelning som visat sig mycket praktiskt användbar är den indelning som resultaten från två amerikanska muticenterstudier resulterat i (DRS 1981, 1987, ETDRS 1991), en indelning som är helt baserad på i vilket skede behandling är indicerad.

Makulaödem definieras enligt ETDRS (1991) såsom:

Makulödem är ett observandum men kräver inte någon behandling.

Kliniskt signifikant makulaödem (Bild 1) definieras enligt ETDRS (1991) såsom ett av nedanstående kriterier:

Kliniskt signifikant makulaödem bör behandlas även om visus är i det närmaste opåverkat.

Vid lindrig respektive måttligt uttalad retinopati förkommer varierande antal mikroaneurysm, blödningar, ischemiska zoner, och hårda exudat, dock ej makulanära. Lindrig och måttligt uttalad diabetesretinopati hotar inte synen och utgör inte indikation för behandling.

Allvarlig icke-proliferativ retinopati föreligger enligt (DRS 1981) om ett av nedanstående kriterier är uppfyllt. Är två av nedanstående kriterier uppfyllda betecknas retinopatin som mycket allvarlig:

Vid både allvarlig och mycket allvarlig icke-proliferativ retinopati rekommenderas behandling.

Vid proliferativ retinopati utan högriskkarakteristika förekommer upphöjda nybildade kärl som inte givit upphov till preretinal- eller glaskroppsblödning. Kärlen skall, om de är belägna på papillen eller inom en papilldiameters avstånd, vara mindre än en tredjedels papilldiameter. Om de är belägna utanför en papilldiameters avstånd skall de vara mindre än en halv papillyta.

Proliferativ retinopati utan högriskkarakteristika utgör ingen absolut behandlingsindikation.

Proliferativ retinopati med stor risk för snabb synförsämring definierades i den första stora amerikanska multicenterstudien (DRS 1981). Som högriskkarakteristika klassificerades

Proliferativ retinopati med högriskkarakteristika kräver laserbehandling omgående.

Obehandlad kan diabetesretinopati leda till varierande grad av synnedsättning och t o m blindhet. Blindhet uppträder vid makulaödem beroende på läckage och exudationer med ackumulering av lipider och lipoproteiner i retina, vid ischemisk makulopati beroende på avstängning av de foveolära kärlen med en ökning av den foveolära avaskulära zonen som följd, och vid proliferativ retinopati beroende på preretinal- och/eller glaskroppsblödning och så småningom traktionsablatio.

Under de senaste 20 åren har olika behandlingstekniker utvecklats och praktiserats vid olika typer av diabetesretinopati och det är inte längre möjligt att redovisa hur stor frekvensen blindhet och synnedsättning blir i obehandlade diabetespopulationer. I en dansk studie från 1984 (Nielsen) redovisades den årliga incidensen synnedsättning (synskärpa <= 0.3) och blindhet (synskärpa <= 0.1) på ön Falster. När denna studie utfördes var det inte känt hur makulödem skulle behandlas och endast ett litet antal patienter blev laserbehandlade för proliferativ retinopati. Studien beskriver sannolikt konsekvenserna av sjukdomens naturalförlopp med den diabetesbehandling som då utgjorde gällande praxis (tabell 5).

Tabell 5

Det är inte troligt att dessa höga siffror för blindhet enbart beror på utebliven laserbehandling, utan de beror säkert också på diabetesbehandlingen som sådan. Sannolikt kan man i dag å ena sidan uppnå bättre metabolisk kontroll hos flera patienter, både typ 1 och typ 2, vilket torde minska risken för synhotande retinopati. Å andra sidan har därmed livslängden ökat vilket i sig ökar risken.

Hur många patienter i Sverige som i dag blir blinda p g a diabetes är inte känt. Diabetesretinopati anges fortfarande vara den vanligaste orsaken till blindhet hos människor i arbetsför ålder i västvärlden och utgör i USA omkring 12% av alla nya fall/år (Patz 1991). Den årliga incidensen blindhet i kan beräknas till omkring 2/100.000 invånare (Trautner et al. 2001), och har trots utveckling av nya behandlingsmetoder inte visat tecken på att minska i distrikt i t ex Italien (Porta et al. 1995). Omräknat för svenska förhållanden skulle siffran motsvara ungefär 300 patienter/år.

Den behandling som står till buds för att minska risken för synnedsättning och blindhet vid diabetesretinopati är kirurgisk, dels i form av laserbehandling, dels i form av glaskropps- och näthinnekirurgi (vitreoretinal kirurgi). Farmakologisk behandling i form av acetylsalicylsyra (ETDRS 1991) och aldosreduktashämmare (Sorbinil Retinopathy Trial Research Group 1990) har prövats men inget av dessa preparat har visat sig kunna påverka diabetesretinopatins förlopp.

Modern laserbehandling utförs med hjälp av argon-, diod- eller sk solid-state laser. Den positiva effekten av laserbehandling vid diabetesretinopati är väl studerad (DRS 1987, ETDRS 1991). Resultaten från dessa studier visar att laserbehandling minskar risken för synnedsättning och blindhet med minst 50%, både vid makulaödem och vid proliferativ retinopati med högriskkarakteristika. Effekten kvarstår i minst sju (ETDRS 1991) repektive 10-15 år (Blankenship 1989, Sullivan et al. 1990).

Vid allvarlig respektive mycket allvarlig icke-proliferativ retinopati har man ännu inte kunnat visa att laserbehandling har positiv effekt på synskärpan jämfört med om man avstår från behandling. Synskärpan är inte direkt hotad i detta stadium och är därför egentligen inget lämpligt mått på behandlingseffekt.

Det är däremot visat att patienter med allvarlig icke-proliferativ retinopati utvecklar högriskkarakteristika inom en fem-årsperiod i 39% av fallen om de inte behandlas (ETDRS rapport nr 9, 1991). Motsvarande siffra för patienter med mycket allvarlig icke-proliferativ retinopati är 71%. Laserbehandling vid dessa typer av retinopati leder till att avsevärt färre patienter utvecklar proliferativ retinopati med högriskriskkarakteristika inom en femårsperiod. På längre sikt får detta effekt på visus.

Det centrala läckaget åtgärdas genom direktbehandling av läckande mikroaneurysm, s k fokalbehandling (Bild 7A och B), eller genom att man lägger en gles matta av fotoeffekter över diffust läckande områden, s k gridbehandling (Bild 8). Man använder fotoeffekter av 100-200 mikrometer storlek under en exponeringstid på 0.1 sekunder. Ofta förekommer både fokalt och diffust läckage och en kombinationsbehandling får utföras. Förändringar innanför den foveolära avaskulära zonen behandlas inte, och ytterlig försiktighet måste iakttas vid behandling av förändringar i randen av denna zon.

Perifer, s k panretinal fotokoagulationsbehandling, uföres med s k scatterteknik. Den bakre hemisfären av ögat, d v s området utanför kärlbågarna, nasalt om papillen och temporalt om makula fram till ekvatorplanet, behandlas i ett jämnt mönster med icke-konfluerande fotoeffekter av 300-500 mikrometer storlek i ett antal av 1500-2000 st (Bild 9A och B). Det är viktigt att inte sätta fotoeffekterna för tätt utan lämna intakt vävnad mellan dem, minst 300-500 mikrometer. En scatterbehandling med alltför tätt satta effekter ger synfältsinskränkning, medan en alltför gles behandling är verkningslös. Proliferativa kärl kan fås att skrumpna om de direktkoaguleras, men nybildade kärl på papillen bör inte behandlas.

Alltför intensiv och kraftig laserbehandling i anslutning till makulaområdet kan i sig medföra synnedsättning. Rupturer i Bruchs membran kan leda till iatrogen subretinalt neovaskularisationsmembran. Dessa neovaskularisationsmembran behandlas med fotokoagulation på samma sätt som de spontant uppkomna membranen. Prognosen avseende synskärpa är oftast dålig.

En annan komplikation vid intensiv laserbehandling är subretinal fibros (Bild 10). Det är dock viktigt att påpeka att kraftigt makulaödem som stått obehandlat under en längre tid också kan ge upphov till subretinal fibros.

En tredje komplikation vid makulanära behandling är progredierande förstoring av laserärret, eller s k creeping (Bild 11). Förutom dessa direkta vävnadsskador påverkar laserbehandling även näthinnans funktion. Centralt satta fotoeffekter kan ge upphov till synfältsdefekter i form av paracentrala skotom. Dessa ger oftast mest besvär i omedelbar anslutning till behandlingen och brukar så småningom minska .

Panretinal fotokoagulationsbehandling kan leda till kraftig försämring av makulödem med bestående visusnedsättning som följd. För att undvika denna komplikation bör alltid makulaödem behandlas innan man gör en perifer scatterbehandling. Den perifera laserbehandlingen ger också upphov till synfältsdefekter av varierande grad beroende på hur tätt fotoeffekterna satts, men det är viktigt att påpeka att diabetesretinopatin i sig kan ge upphov till synfältsdefekter. Risken för uttalade perifera synfältsdefekter är det främsta skälet till att periferin inte får behandlas med överlappande effekter. Försämrat mörkerseende och ökad ljuskänslighet är andra komplikationer vilka kan ge svårigheter vid bilkörning i mörker.

Cryocoagulation kan vara ett komplement till fotokoagluationsbehandling vid irisrubeos (Olk och Lee, 1993).

Tidig laserbehandling kan ofta men inte alltid hejda progredierande diabetesretinopati. Beroende på hur diabetesögonsjukvården är organiserad i dag kommer en del patienter till behandling sent i sjukdomsförloppet. Stora kärlproliferationer som ger upphov till blödningar och dragningar på näthinnan måste då angripas på annat sätt än med laser dvs med vitreoretinal kirurgi (Smiddy och Flynn, 1999).

Vitreoretinal kirurgi är indicerad vid:

Vitreoretinal kirurgi bör även övervägas vid t ex tät premakulär blödning och makulaödem med premakulär traktion (Bild 12A och B).

Nyttan av vitreoretinal kirurgi vid makulaödem har också diskuterats. Ingreppet kan övervägas om det föreligger en förtjockad och stram bakre glaskroppsmembran som utövar dragning (Harbour et al. 1996) men det är ännu inte övertygande visat att vitrektomi har gynnsam effekt på diffust makulaödem i det långa loppet.

Vid refraktärt makulaödem har intravitreala triamcinoloninjektioner prövats (Massin et al. 2004). Ödemet går tillbaka och synskärpan förbättras men effekten är övergående. Injektionen behöver ofta upprepas var sjätte månad och resultaten på lång sikt är ännu inte kända.

Vitrektomiingrepp kan medföra komplikationer i form av retinalruptur och avlossning. Andra komplikationer utgörs av kataraktutveckling eller irisrubeos och så småningom neovaskularisationsglaukom. Glaskroppsblödning, som inte kunnat avlägsnas eller som uppkommit vid operation, kan resorberas spontant men kräver ibland re-operation.

Kataraktoperationer utförs i allmänhet enligt samma indikationer och med samma kirurgiska teknik som för icke-diabetiker och det föreligger inga hinder att använda intraokulärlins. Noggrann uppföljning avseende retinopati och eventuell irisrubeos är nödvändig. Vid allvarlig retinopati och katarakt som förhindrar laserbehandling kan vitrektomi övervägas i samband med kataraktextraktionen.

Kataraktextraktion kan medföra kraftig progress av diabetesretinopati och t o m utveckling av irisrubeos och neovaskularisationsglaukom (Benson et al. 1988). Patienter med måttlig till allvarlig diabetesretinopati bör undersökas avseende retina före katraktoperation, postoperativt samt under den efterföljande sexmånadersperioden. Efter sex månader är risken för utveckling av irisrubeos betydligt mindre (Poliner et al. 1985).

Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Diabet Med 1998;15:539-553

Agardh E, Agardh C-D, Hansson-Lundblad C. The five-year incidence of blindness after introducing a screening programme for early detection of treatable diabetic retinopathy. Diabetic Med 1993;10:555-559

Agardh E, Agardh C-D, Torffvit O. A five-year follow-up study on the incidence of retinopathy in type 1 diabetes mellitus in relation to medical risk indicators. J Int Med 1994;235:353-358

Agardh E, Agardh C-D, Koul S, Torffvit O. A four-year follow-up study on the incidence of diabetic retinopathy in older onset diabetes mellitus. Diabetic Med 1994;11:273-278

Aiello PL, Bursell S-E, Clermont A, Duh E, Ishii H, Takagi C, Mori F, Ciulla TA, Ways K, Jiroutsek M, Smith LEH, King GI. Vascular endothelial growth factor induced retinal permeability is mediated by protein kinase C in vivo and suppressed by an orally effective beta-isoform-selecitve inhibitor. Diabetes 1997;46:1473-1480.

Baumal CR. Clinical applications of optical coherence tomography. Curr Opin Ophthalmol 1999; 10: 182-88.

Benson WE, Brown GC, Tasman W. Cataract surgery in diabetic patients. In: Diabetes and its ocular complications. (McAllister L, ed.) WB Saunders Co. 1988, pp113-120.

Best RM, Chakravarthy U. Diabetic retinopathy in pregnancy. Brit J Ophthalmol 1997; 81: 249-251.

Blankenship GW. Fifteenyear argon laser and xenon photocoagulation. Results of Bascom Palmer Eye Institutes patients participating in the diabetic retinopathy study. Ophthalmol 1991;98:125-128

Cai J, Boulton M. The pathogenesis of diabetic retinopathy: old concepts and new questions. Eye 2002; 16: 242-60.

Davis MD, Madison W. Worsening of diabetic retinopathy after improvement of metabolic control. Arch Ophthalmol 1998;116:931-932

Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT). The effect of intensive treatment of diabetes on the developmentand progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. New Engl J Med 1993;329:977-986

Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med 2000; 342: 381-9.

Diabetic Retinopathy Study Research Group. DRS Report No 7: A modification of the Airlie House classification of diabetic retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 1981;21 (part 2):210-226

Diabetic Retinopathy Study Research Group. DRS Report No 14. Indications for photocoagulation treatment of diabetic retinopathy. Int Ophthalmol Clin 1987;27:239-253

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. ETDRS Report No 8. Effects of aspirin treatment on diabetic retinopathy. Ophthalmol 1991;98:757-765

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. ETDRS Report No 9. Early Photocoagulation for diabetic retinopathy. Ophthalmol 1991;98:766-785

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group. ETDRS No 10. Grading Diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photographs-an extension of the modified Airlie House Classification. Ophthalmol 1991;98:786-806

Engerman RL, Kern TS. Retinopathy in animal models of diabetes. Diabetes Metab Rev 1995; 11: 109-20

Goldberg MF, Jampol LM. Knowledge of diabetic retinopathy before and 18 years after the Airlie House Symposium on treatment of diabetic retinopathy. Ophthalmol 1987;94:741-746

Hanssen KF, Bangstad H-J, Brinchmann-Hansen O, Dahl-Jörgensen K. Blood glucose control and diabetic microvascular complications: Long-term effects of near-normoglycaemia. Diabetic Med 1992;9:697-705

Hansson-Lundblad C, Agardh E, Agardh C-D. Retinal examination intervals in diabetic patients on diet treatment only. Acta Ophthalmol 1997;75:244-248

Harbour JW, Smiddy WE, Flynn HW Jr, Rubsamen PE. Vitrectomy for diabetic macular edema associated with a thickened and taut posterior hyaloid membrane. Am J Ophthalmol 1996; 121: 405-13.

Klein BEK, Davis MB, Segal P, et al. Diabetic retinopathy. Assessment of severity and progression. Opthalmol 1984;91:10-17

Klein R, Klein BEK, Moss SE. The Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy: A Review. Diabetes/Metabolism Reviews 1989;5:559-570

Klein R, Klein BEK, Moss SE, Cruickshanks KJ. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy XIV. Ten-year incidence and progression of diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol 1994;112:1217-1228

Klein R, Klein BEK, Moss SE, Cruickshanks K. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy XV. The long-term incidence of macular edema. Ophthalmol 1995;102:7-16

Massin P, Auren F, Haochine B, et al. Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema: preliminary results of a prospective controlled trial. Ophthalmology 2004; 111: 218-25.

Massin P, Vicaut E, Haouchine B, Erginay A, Paques M, Gaudric A. Reproducibility of retinal mapping using optical coherence tomography. Arch Ophthalmol 2001; 119: 1135-42.

Moss SE, Klein R, Klein BEK. The incidence of vision loss in a diabetic population. Ophthalmology 1988;95:1340-1348

Nielsen NV. Diabetic retinopathy I. The course of retinopathy in insulin-treated diabetics. A one year epidemiological cohort study of diabetes mellitus. The Island of Falster, Denmark. Acta Ophthalmol 1984;62:256-265

Nielsen NV. Diabetic retinopathy II. The course of retinopathy in diabetics treated with oral hypoglycaemic agents and diet regime alone. A one year epidemiological cohort study of diabetes mellitus. The Island of Falster, Denmark. Acta Ophthalmol 1984;62:266-273

Olk RJ and Lee CM. Complications and side effects of treatment. In: Diabetic retinopathy. Practical management. Olk RJ and Lee CM (eds). JB Lippincott Co. Philadelphia (1993), pp 141-155

Olk RJ and Lee CM. Rubeosis and neovascular glaucoma. In: Diabetic retinopathy. Practical management. Olk RJ and Lee CM (eds). JB Lippincott Co. Philadelphia (1993), pp 104

Patz A, Smith RE. The ETDRS and Diabetes 2000 (Editorial). Ophthalmol 1991;98:739-740

Poliner LS, Christianson DJ, Escoffery RF, et al. Neovascular glaucoma after intracapsular and extracapsular cataract extraction in diabetic patients. Am J Ophthalmol 1985;100:637-647

Porta M, Tomalino MG, Santorio F, et al. Diabetic retinopathy as a cause of blindness in the province of Turin, North-west Italy, in 1967-1991. Diabetic Med 1995;12:355-361

Smiddy WE, Flynn HW. Vitrectomy in the management of diabetic retinopathy.
Surv Ophthalmol 1999; 43: 491-507.

Sorbinil Retinopathy Trial Research Group. A randomized trial of sorbinil, an aldose reductase inhibitor, in diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol 1990;108:1234-1244

Statens beredning för utvärdering av medicinsk metodik (SBU). Retinopati vid diabetes - värdet av tidig upptäckt. 1993; ISBN 92-87890-17-8

Stefànsson E, Bek T, Porta M, Larsen N, Kristinsson JK, Agardh E. Screening and prevention of diabetic blindness. Acta Ophthalmol Scand 2000; 78: 374-85.

Sullivan P, Caldwell G, Alexander N, Kohner E. Long-term outcome after photocoagulation for proliferative diabetic retinopathy. Diabetic Med 1990;7:788-794

Trautner C, Haastert B, Giani G, Berger M. Incidence of blindness in southern Germany between 1990 and 1998. Diabetologia 2001; 44: 147-50

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-853.

Wiliamson JR, Chang K, Frangos, M et al. Hyperglycemic pseudohypoxia and diabetic complications. Diabetes 1993;42:801-813

Wilkinson CP, Ferris FL III , Klein R, et al. International clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology 2003; 110: 1677-1682