State of the Art - Endokrin oftalmopati

Viktig information till läsarna:

Författarna till detta dokument, eventuella granskare och utgivaren av dokumentet har gjort stora ansträngningar för att försäkra sig om att behandlingar, läkemedel och doseringar som nämns i dokumentet är korrekta och att informationen i dokumentet ansluter sig till vetenskap och klinisk erfarenhet vid publikationstillfället. Kunskapen om olika sjukdomstillstånd och deras behandling förändras dock successivt. Kontinuerlig forskning, ökande klinisk erfarenhet, rimliga åsiktsskillnader mellan olika auktoriteter, unika aspekter på den enskilda kliniska situationen och möjligheten av felaktighet i dokumentet pga den mänskliga faktorn under framställandet av ett dokument, kräver dock att läsaren använder sitt eget individuella omdöme, när vederbörande fattar kliniska beslut, och att läsaren om nödvändigt kontrollerar informationen i dokumentet via andra kunskapskällor. Läsaren uppmanas särskilt att noga genomläsa fabrikantens produktinformationen för varje läkemedel, innan det förskrives eller administreras, speciellt om läkemedlet är obekant för läsaren eller om det användes sällan.

Innehåll

Definition
Epidemiologi
Etiologi och patogenes
Symptom och kliniska fynd
Naturalförlopp
Utredning och diagnostik
Behandling
Sammanfattning
Referenser
Dokumentinformation

Dokumentdatum: 2002-03-05
Artikelnummer: 2002-123-1

Hela dokumentet i PDF-format (295kB)

Mer information finns i
Kliniska riktlinjer - Endokrin oftalmopati

Definition

Endokrin oftalmopati (EO) definieras som det inflammatoriska svaret och dess följder i och kring orbitan i samband med autoimmun tyreoideasjukdom (1). Tillståndet har i litteraturen ett flertal olika benämningar, Graves oftalmopati, Graves orbitopati, "thyroid eye disease", "thyroid-associated ophthalmopathy", exoftalmussyndromet. I föreliggande text har vi valt att använda den i Sverige vedertagna benämningen endokrin oftalmopati.

Epidemiologi

Aktuella incidenssiffror för EO i Sverige saknas, men i en amerikansk studie har incidensen beräknats till 16 fall per 100 000 invånare och år för kvinnor och 2.9 för män (2). Fördelningen är bimodal för båda könen med ålderstopp för kvinnor i åldersgrupperna 40-44 år och 60-64 år, och för män i grupperna 45-49 år samt 65-69 år (2). Manligt kön och ålder över 60 år har visats vara associerat med allvarligare oftalmopati (3,4). Orsaken till detta är okänd men bl.a. har rökning diskuterats, då rökning är en klar riskfaktor för utveckling av EO (5). Kliniskt påvisbar EO ses hos 10-25% (30-45 % om ögonlocksretraktion inkluderas) av patienter med Graves tyreotoxikos (1,6), men kan påvisas hos 60-98% med känslig undersökningsteknik såsom ultraljud, datortomografi eller magnetkameraundersökning (1,7). Mindre än 5% av patienter med Graves tyreotoxikos drabbas av svår EO med synnedsättning till följd av optikuspåverkan (8). Frekvensen av EO samt svårighetsgraden förefaller ha minskat vid jämförelse mellan år 1960 och 1990 (9). Orsaken till detta är okänd.

Vanligen men inte alltid är EO associerad med Graves tyreotoxikos. I en serie med 125 konsekutiva EO patienter hade 77% av patienterna Graves tyreotoxikos, 2% var hypotyreotiska och 20% var eutyreoida (10). I andra material har man upp till 90% med Graves tyreotoxikos (11) omkring 5% med autoimmun tyreoidit och 5-21% som är eutyreoida (definierat som normala perifera tyreoideahormoner och ingen tidigare behandling av tyreotoxikos) (1,12). Även hos patienter som är eutyreoida föreligger hos flertalet (89%) någon tyreoideaabnormitet såsom tecken på autonom funktion med lågt TSH, tyreoideaantikroppar mm och 14% utvecklar senare tyreotoxikos (1). I sammanslagna data av 842 patienter ur fem kliniska studier med både EO och Graves tyreotoxikos fann man att ögonsjukdom var manifest före diagnos av tyreotoxikos hos 19.6%, uppträdde samtidigt med den hos 39.4% och kom efter tyreotoxikosen hos 41% (1). Tidsskillnaden mellan insjuknande i tyreotoxikos respektive EO var mindre än 18 månader i 80% av fallen (1).

Etiologi och patogenes

Endokrin oftalmopati anses vara en autoimmun sjukdom även om patogenesen är ofullständigt känd (13). EO uppstår sannolikt som följd av en komplex interaktion mellan genetiska, immunologiska, hormonella och miljömässiga faktorer (14). Ärftlighetens betydelse belyses av resultaten från danska studier där man fann en högre konkordans för sjukdomen hos monozygota jämfört med dizygota tvillingar (15,16) och en svag association till HLA och CTLA-4 gener har påvisats (15). Associationen till Graves tyreotoxikos var dock densamma vare sig patienten hade EO eller ej och starka genetiska faktorer för utveckling av EO kunde ej påvisas hos dessa patienter (17). Miljöfaktorer som diskuterats är bl.a. stress (18), rökning (5) och infektion (19).

Målcellen i orbita för det autoimmuna svaret vid EO måste närmare definieras, men det är sannolikt att fibroblaster och adipocyter är inblandade primärt och myocyter sekundärt (20). Mycket talar för att TSH-receptorn (TSH-R) är det orbitala autoantigenet då man funnit mRNA för detta protein i retrobulbär fett- och bindväv hos patienter med EO men inte hos friska (21). När preadipocyter, en subpopulation av fibroblaster, differentieras till adipocyter får man ett ökat uttryck av TSH-R (22). En annan tänkbar möjlighet är att det orbitala antigen som korsreagerar med tyreoidea-antigen är lokaliserat på ögonmuskelceller (20). De flesta ögonmuskelantigen är lokaliserade intracellulärt och kan sannolikt endast uttryckas efter ögonmuskelskada. Antikroppar riktade mot dessa antigen kanske därför inte representerar den primära händelsen, utan ett sekundärt svar som bidrar till att uppehålla snarare än att utlösa de pågående autoimmuna reaktionerna i orbitan (20).

Immunohistologisk undersökning av retrobulbär vävnad hos patienter med svår och aktiv EO visar en ökad volym fettväv, en ansamling av hydrofila glykosaminoglykaner (GAG), särskilt hyaluronsyra, och en uttalad infiltration med immunokompetenta celler, huvudsakligen makrofager och T-lymfocyter. Ansamlingen av GAG leder till ödematös förtjockning av ögonmuskler och fett/bindväv (22). Muskelfibrerna är initialt intakta (23), men utvecklar i senare stadier en fibros med skada av muskelcellerna. Aktiverade T-celler och makrofager producerar olika cytokiner, inkluderande interferon g , tumörnekrosfaktor a och interleukin -1a . (13). Dessa cytokiner stimulerar såväl proliferationen av orbitala fibroblaster som produktionen av GAG av dessa celler. (24). I motsats till dessa resultat, har samma forskargrupp nyligen visat att tumörnekrosfaktor a och interferon g hade en hämmande effekt på odlade orbitala fibroblasters differentiering till adipocyter och uttryck av TSH-R (25). Dessa resultat visar att kunskapen ännu är ofullständig inom området. Ytterligare studier fordras därför innan cytokiner eller cytokinantagonister eventuellt kan etableras som terapi vid EO (26). Studier av cytokiner talar för att att cellmedierade immunreaktioner dominerar i orbita vid tidig EO, medan humoral immunitet sannolikt spelar en större roll senare i förloppet (27,28).

Eftersom orbitan är ett slutet rum, förutom framåt, leder den ödematösa förtjockningen av ögonmuskler och bindväv samt den ökade volymen fettväv till en framåtskjutning av bulben, protrusion (1,22). Lokal inflammation tillsammans med försämrat venöst avflöde, stas, leder till kemos och periorbitalt ödem (1,22). Även försämrat arteriellt blodflöde och vävnadshypoxi kan uppkomma. Såväl kontraktion av ögonmuskler i det inflammatoriska stadiet som fibros i det utläkta stadiet kan leda till restriktiv myopati, vilket leder till dubbelseende (1,22). Protrusionen kan leda till svårigheter att stänga ögonlocken och som följd därav kan uttorkningsskador på kornea uppstå (1). Synnerven kan, särskilt vid apex orbitae, utsättas för direkt tryck från framför allt förtjockade ögonmuskler (8,29,30) men även från ödem i fettvävnaden (8,31,32,33). Direkt tryck kan även reducera blodflödet till synnerven (34) eller öka flödesmotståndet i centralvenen (35). Förhållandena är dock ännu ej klarlagda då även ökade flödeshastigheter i de större orbitala blodkärlen vid EO har påvisatas i en ny studie (36). I sällsynta fall kan sträckning av synnerven vid uttalad protrusion leda till optikuspåverkan (37). Hos många patienter med EO ser man med datortomografi en volymsökning av såväl ögonmuskler som fettväv (46%), hos lika många enbart en ökning av musklerna (46%) och hos några enbart ökning av fettväv (8%) (38).

Hypotesen angående uppkomstmekanismen för EO kan sammanfattas i att orbitala fibroblaster av preadipocyttyp stimuleras av icke definierade cirkulerande eller lokalt producerade faktorer, till att differentieras till adipocyter, vilka uttrycker ökade nivåer av TSH-R. Detta sker parallellt med en ökad syntes av GAG från cytokinstimulerade fibroblaster. Dessutom infiltreras orbitan av TSH-R reaktiva T-celler, som frisätter cytokiner. Den lokala frisättningen av cytokiner, antikroppar riktade mot TSH-R och eventuella andra faktorer leder till ytterligare stimulerad adipogenes, syntes av GAG och uttryck av immunomodulatoriska proteiner inom orbitan. Andra faktorer såsom inflammatoriska cytokiner och anticytokiner kan verka som balanserande hämmare av dessa processer. Om nettoeffekten blir en volymsökning resulterar detta i protrusion, dysfunktion av ögonmuskler samt periorbital stas. (22).

Rökning

Ett samband mellan cigarettrökning och Graves tyreotoxikos har visats i flera studier (39,40,41). Dessutom förefaller rökning ha särskilt starkt samband med EO. Bland patienter med Graves tyreotoxikos är andelen rökare större bland dem med EO än bland de utan (5,39,42,43,44) och EO har en mer uttalad svårighetsgrad hos rökare än hos icke rökare (45). Cigarettrökning kan också försämra effekten av retrobulbär strålbehandling (46) och glukokortikoider (47). Däremot är det inte visat att rökstopp påverkar förloppet av redan etablerad EO (48). Mekanismen bakom rökningens samband med EO är oklar, men såväl direkt irriterande effekt av röken (20), immunologiska effekter (46), som cytokinfrisättning sekundärt till hypoxi (49) har diskuterats. Serumkoncentrationerna av cytokiner påverkades dock inte av rökning hos patienter med Graves tyreotoxikos (50) medan det finns motstridiga resultat avseende serumkoncentrationerna av löslig interleukin-1 receptor antagonist (46,51).

Symptom och kliniska fynd

En första mer omfattande klassificering (NOSPECS) av EO, ställdes upp 1969 av Werner (52), fick bred acceptans och modifierades 1977 (53). Klassificeringen bryter ned EO i komponenter där även svårighetsgraden värderas för varje enskild komponent. Klassificeringen har använts i kliniska studier men har kritiserats då den inte tar hänsyn till de skilda komponenternas olika kliniska betydelse. Även om NOSPECS inte används i vetenskapliga studier längre användes den fortfarande som standard för uppläggning av kliniskt anamnesupptagande och fysikalisk undersökning, och tjänar här som en stomme för vår beskrivning av symptom och kliniska fynd vid EO.

Tabell 1. Kliniska symptom och fynd indelade enligt NOSPECS (referens #52).

Det bör betonas att samtliga symtom och fynd inte behöver föreligga samtidigt.Frekvenssifror för enskilda symptom och kliniska fynd varierar stort i litteraturen. Resultaten från en prospektiv studie avseende klinisk bild vid diagnos av EO hos obehandlade patienter som remitterats till specialistklinik (54) och en retrospektiv incidens-kohortstudie avseende förekomst av tecken på EO någon gång under sjukdomsförloppet (11) redovisas i Tabell 2.

Tabell 2. Förekomst av symptom och kliniska fynd i 2 studier (Wiersinga et al 1989 (ref #54), Bartley et al Am J Ophthalmol 1996 (ref # 11)).

Symptom

Mjukdelssymptom

Vanliga men mindre alarmerande symptom är ljuskänslighet, skavningskänsla, gruskänsla och ökat tårflöde (1). Dessa symptom kan hänföras till den inflammatoriska reaktionen i sig, till eventuell superficiell keratit eller till venös stas eller uttalad kemos. I samband med sjukdomsaktivitet är retrobulbär värk och tryckkänsla vanligt. Värk, som förlägges till själva ögat är ett särskilt observandum med hänsyn till svårare kornealsår (se nedan), som kräver omedelbar handläggning hos ögonläkare.

Utseendeförändring

Såväl ögonlocksretraktion, som ögonlocksödem, skelning eller exoftalmus påverkar utseendet. Kosmetiska problem är de som kvarstår i högst frekvens då sjukdomsaktiviteten avklingat.

Ögonmuskelsymptom

Ögonmuskelengagemang kan ge tre huvudtyper av symptom, rörelserelaterad värk, dubbelseende samt symptom sekundära till ökat mjukdelsinnehåll i obitan. Värk vid ögonrörelser kan uppstå i samband med aktiv inflammation i ögonmuskler (1), exempelvis är smärta eller stramhet vid blick uppåt typisk i samband med inflammation i musculus rectus inferior. Såväl den aktiva inflammationen som den efterföljande fibrosen i ögonmuskulaturen kan påverka ögats rörlighet och leda till diplopi (55). Diplopin kan vara intermittent och uppträda enbart i samband med snabba ögonrörelser i en viss riktning eller vid trötthet. Den kan också vara mer ihållande/konstant i vissa blickriktningar. I en del fall är diplopin manifest och föreligger då även i primärposition, d.v.s. vid blick framåt. Dubbelseendet är ofta mest uttalat på morgonen pga posturalt betingad ökad ögonmuskelsvullnad under natten (56). Dubbelseende är dock inte något obligat symptom vid restriktiv myopati och kan saknas då en inskränkning drabbar bägge ögonen symmetriskt eller om samsyn saknas pga preexisterande skelning.

Synnedsättning

Synnedsättning kan ha flera olika orsaker. Banala orsaker är exempelvis förändrad refraktion, ytlig keratit eller ökat tårflöde (1). Sistnämnda karakteriseras av att besvären försvinner eller minskar när patienten blinkar. Allvarliga orsaker till synnedsättning är korneaulceration eller optikuspåverkan. Bägge orsakerna kräver prompt utredning och handläggning (se nedan).

Kliniska fynd

Ögonlocksretraktion

Ögonlocksretraktion (Figur 1) är ett vanligt fynd vid EO (57) och diagnostiseras vanligtvis då övre ögonlockets kant står i höjd med övre limbus eller ovanför.

Figur 1: Ögonlocksretraktion

Retraktionen kan vara intermittent eller konstant, unilateral eller bilateral, generell eller lateral (s.k. lateral flare). Retraktionen betingas initialt av ökad sympatikustonus i levatormuskulaturen (58) men kan även bero på lokal inflammation (59) och i senare stadier även bero på fibros i ögonlocksmuskulaturen eller exoftalmus (60). I det sistnämnda fallet blottas vanligen även den nedre delen av sklera.

Ögonlocksretraktion berorende på ökad sympatikustonus kan ses vid alla typer av tyreotoxikos, är oftast reversibel (58,61), och kan ses som isolerat fynd utan övriga tecken till EO. Fibros går endast mycket långsamt i en vanligen inkomplett regress och kan då behöva opereras.

Andra orsaker till ögonlocksretraktion utöver EO är främst kontralateral ptos och postoperativa felställningar (62). Av differentialdiagnostiskt intresse vid ögonlocksretraktion är vidare hjärnstamssjukdomar, hydrocephalus, Parinauds syndrom, skalltrauma, farmakologiska bieffekter och levercirrhos (63,64,65).

Mjukdelspåverkan

Endokrin oftalmopati kännetecknas av en fas av inflammatorisk aktivitet med kraftigt varierande duration. Denna aktivitet återspeglar sig i mjukdelsförändringar såsom konjunktival injektion, kemos och ögonlocksödem. Förändringarna är viktiga för värderingen av aktivitesgrad och ingår vanligtvis i beräkning av olika aktivitetsindex (66,67,68).

Figur 2: Konjunktival injektion

Konjunktival injektion (Figur 2) är särskilt vanlig över de raka musklernas fästen medan kemosen ses lättast nedåt lateralt (Figur 3). Även förstoring av karunkula förekommer (69).

Ögonlocksödem (Figur 4) kan förekomma i flera olika skepnader. En generell förtjockning, ibland kombinerad med viss ögonlocksrodnad är tecken på aktiv EO (1). Svullnaden föreligger då vanligtvis i såväl det övre som det nedre ögonlocket om än ibland olika mycket. Som ett resttillstånd efter genomgången EO kan ett hudöverskott och/eller fettprotrusion kvarstå, och kan ha karaktären av "påse" under ögonlocken.

Även om mjukdelsengagemanget vanligtvis indikerar inflammatorisk aktivitet kan andra faktorer såsom venös stas pga förtjockade ögonmuskler och/eller ökat orbitalt fettinnehåll ha betydelse (70,71).

Exoftalmus

Exoftalmus (Figur 5) definieras ofta som att ögats främre yta når minst 3 mm längre fram än övre normalvärdet.

Figur 5: Exoftalmus

(1). Normalvärdet varierar mellan olika etniska grupper och ofta anges en övre normalgräns för vita till 20 mm, för svarta amerikaner till 22 mm och för japaner till 18 mm (72,73,74). Dessa normalvärden bör ses enbart som riktmärken då mätvärdena är beroende av såväl undersökare som instrument. Exoftalmus förekommer enligt några studier hos 20-30% av alla patienter med Graves' sjukdom (54,69) och är bilateral i 80-90% av fallen (54). Hos patienter med EO ökar andelen individer med exoftalmus till 40-70% (54,75). Patienter med EO har i genomsnitt ca 3 mm högre exoftalmometrivärden än normalbefolkningen (54,74). Graden av exoftalmus skall alltid ställas i relation till patientens utgångsvärden och man är sålunda mer intresserad av att uppmäta eventuella förändringar över tiden än de absoluta värdena i sig. Detta gör att ett utgångsvärde vid diagnostillfället är av största vikt. Hos patienter med initialt låga exoftalmometrivärden kan en signifikant ökning resultera i värden, som fortfarande ligger inom normalvariationen. En alternativ definition av exoftalmus kan därför vara en signifikant ökning (≥2mm) av patientens mätvärden under sjukdomsförloppet (1,76).

Ögonmuskelpåverkan

De allra flesta patienter med EO har någon grad av ögonmuskelinflammation (77,78,79) även om denna är symptomlös i många fall och då enbart kan upptäckas med magnetkameraundersökning, datortomografi eller ultraljudsundersökning (1). Det finns, i stort, ett samband mellan graden av påvisbara ögonmuskelförändringar och graden av mätbar rörelseinskränkning (se nedan)(80,81). Rörelseinskränkningen manifesterar sig i lindriga fall, som lätt inskränkt ögonrörlighet men i uttalade som felställning redan i primärposition, vanligen i höjdled (Figur 6). Ögonmuskelengagemang drabbar i första hand de nedre och/eller mediala, men kan även engagera de övre och/eller laterala ögonmusklerna (82). Elevationsinskränkning är fyra gånger vanligare än alla andra motilitetsinskränkningar sammantagna (83).

Figur 6: Elevationsinskränkning vänster öga

Förhöjt ögontryck är vanligt i samband med muskelengagemang med frekvenssiffror i litteraturen varierande från 22-100% (84,85,86). Sambandet mellan förhöjt ögontryck vid EO och glaukom är däremot mycket osäkert. I en nyligen publicerad studie föreslås en relativt hög förekomst (13%) av glaukom hos japanska patienter med EO (87) medan man i tidigare studier funnit att prevalensen av glaukom är samma för patienter med EO (0.8%) som för befolkningen i stort (1.1%) (88) och att enbart mycket svår och utdragen tryckstegring innebär riskökning för glaukom (89).

Kornealpåverkan

Kornea kan påverkas vid EO pga uttorkning orsakad dels av defekt tårfilm (90,91) och dels av långvarig exposition på grund av slutningsdefekter vid exoftalmus (92,93). De allra flesta patienter med Graves' tyreotoxikos har någon form av ytlig kornealpåverkan (66) men svåra komplikationer som ulceration (Figur 7) eller perforation är sällsynta (54,94) Även med normal tårproduktion kan emellertid vidgad rima ge ökad avdunstning. Förskrivning av tårsubstitut och ögonlockskirurgi kan minska frekvensen av kornealpåverkan (54).

Figur 7: Kornealulkus

Optikuspåverkan

Optikuspåverkan är en allvarlig och mångfacetterad, men dessbättre ovanlig komplikation till EO (5%) hos oselekterade patienter med Graves' tyreotoxikos (8) och 9% på en tredjeinstansnivå (95). Värt att notera är att uppemot 20% av patienter utan optikuspåverkan upplever synpåverkan som kan tillskrivas andra orsaker, exempelvis kornealpåverkan, tårfilmspåverkan eller refraktionsförändringar (95).

Optikuspåverkan är mycket ovanlig hos patienter utan övriga tecken på EO, men sambandet mellan förloppet av optikuspåverkan och graden av övriga oftalmopatiförändringar är svagt (33,96). Optikuspåverkan kan sålunda förekomma oavsett grad av exoftalmus (57,95). Exoftalmus skulle kunna ses som naturens egen dekompression. Hypotetiskt kan en stram septum orbitale utgöra ett hinder mot exoftalmus, och därigenom ge upphov till orbital tryckökning i samband med intraorbital inflammation.

Optikuspåverkan är bilateral i 65-85% av fallen (8,95) men är ofta asymmetrisk. Synförlusten vid optikuspåverkan kan vara smygande (97) eller hastig (96,98) och leder obehandlat till en bestående synskada i upp till ca 20% av fallen (8,33,96,98,99). Såväl synskärpa, synfält, färgsinne, pupillreaktioner som papillutseende (Figur 8) kan påverkas men de patologiska fynden är inte alltid kongruenta.

Figur 8: Papillödem

Exempelvis har 20% av patienter med optikuspåverkan synskärpa 0.8 eller bättre trots förändringar påvisade vid färgsinnesundersökning, pupillundersökning eller oftalmoskopi (95). I en studie på 21 patienter som opererades med orbital dekompression pga optikuspåverkan förelåg preoperativt synfältsdefekter i 80%, färgsinnesdefekter i 80%, nedsatt synskärpa i 72%, papillförändringar i 72%, amblyop pupillreaktion i 60% av fallen (100). Synfältsdefekterna har varierande utseende (centralskotom, allmänt nedsatt känslighet, bågformade defekter av glaukomliknande natur, förstorad blind fläck) (102,103). Den kliniska betydelsen av mycket lindriga sådana defekter är ännu ej klarlagd. Patologiskt VEP (visual evoked potential) förekommer hos 94-100% av patienter med optikuspåverkan (95,101) men även hos 9% av friska individer (95), vilket begränsar dess kliniska värde.

Klinisk presentation

Kliniskt kan patienter med EO presentera sig på olika sätt. Hos många dominerar mjukdelssymptom, hos andra är stirrande blick till följd av ögonlocksretraktion och/eller protrusion framträdande eller motilitetsproblem med dubbelseende som följd (104). Det är ovanligt att patienten som söker primärt har allvarliga komplikationer såsom kornealsår eller optikuspåverkan.

Naturalförlopp

Naturalförloppet vid EO är inte helt känd men i allmänhet progredierar symptom och tecken på EO relativt snabbt från debuten till ett maximum efter c:a 6-24 månader (105). Hos 10% varar den aktiva fasen i mer än fem år (1). Efter maximum följer en platåfas av varierande längd på ett till tre år som sedan följes av gradvis och ofullständig regress. (1). EO har ett milt och icke progressivt förlopp hos majoriteten av patienter och kräver då inte någon specifik eller aggressiv behandling. Dessutom tenderar icke allvarlig EO att förbättras spontant. I en studie av 101 patienter, som sökte en tyreoidea-ögonklinik över en femårs-period, bedömdes 59 inte behöva specifik behandling för sin EO och dessa inkluderades i en studie över sjukdomens naturalförlopp. Oftalmopatin gick spontant i regress hos 64% av fallen, var stabil hos 22%, och försämrades hos 14% (106). Bartley och medarbetare (107) fann att av 120 patienter i en incidens- cohort studie behövde 89 (74%) ingen behandling eller endast stödjande åtgärder.

Naturalförloppet skiljer sig för de olika komponenterna i EO. Orsakerna till ögonlocksretraktion är multifaktoriella, vilket sannolikt delvis förklarar de varierande uppgifter avseende fullständig regress som redovisas i litteraturen (1,22,60,57). Mjukdelsförändringar, såsom ögonlocksödem och kemos, brukar förbättras eller gå helt tillbaka inom loppet av ett till fem år hos en majoritet av patienterna. (1). Protrusion går vanligen inte i spontan regress och förbättras endast hos knappt 10% utan särskilda åtgärder. (1,22). Svåra motilitetsstörningar förbättras hos 30-40% utan specifika åtgärder (1,108) men försämras hos 17% (22). Moderna studier saknas för naturalförloppet vid optikuspåverkan, då denna är en absolut behandlingsindikation.

Utredning och diagnostik

Icke-oftalmologisk nivå

I många fall är diagnosen EO relativt lätt att ställa, då ögonsymptomen uppträder hos patienter med tidigare känd eller pågående tyreotoxikos. Om patienten däremot söker primärt för sina ögonsymptom inom primärvården, eller inom ögonsjukvården, utan aktuell eller tidigare anamnes på tyreoideasjukdom kan diagnosen vara svår. Symptomen kan då lätt misstolkas såsom konjunktivit eller allergiska besvär (104). Om misstanke på EO väckes hos en patient med känd eller icke känd tyreoideasjukdom bör man analysera serumkoncentrationer av TSH och av perifera tyreoideahormoner (T3, T4) samt eventuellt antikroppar mot peroxidas (anti-TPO) och TSH-receptorn (TRAK). Även hos patienter , som inte befinnes vara tyreotoxiska eller overt hypothyreotiska finner man då ofta någon form av avvikande värden exempelvis låg serumkoncentration av TSH talande för autonom tyreoideafunktion/subklinisk hypertyreos, eller fynd av antikroppar, som stöd för diagnosen. Endast en minoritet av patienterna med EO saknar avvikelser i tyreoidearelaterade hormoner eller antikroppar (1). Positiv hereditet för tyreoideasjukdom kan också utgöra ett stöd för diagnosen.

Bilateral protrusion av ögongloberna beror oftast på EO men kan ses vid en rad andra tillstånd. Vid unilateral protrusion är EO den vanligaste orsaken (15-28%) men andra orsaker måste uteslutas (1). Vid oklar diagnos och särskilt vid unilaterala symptom bör datortomografi eller magnetkameraundersökning av orbita genomföras. Vid kliniskt unilateral EO visar datortomografi bilaterala förändringar hos 50-90% av patienterna (1).

Tabell 3. Orsaker till bilateral respektive unilateral protrusion av ögongloberna (Referens #1)

Vid misstänkt eller säkerställd EO bör patientens vidare omhändertagande ske hos endokrinolog eller invärtes medicinare i samarbete med oftalmolog.

Hos alla patienter med tyreotoxikos av Graves typ bör den behandlande läkaren vid varje besök ta ställning till om patienten har symptom eller tecken på EO (Tab 4). Vid en yttre inspektion observeras om patienten har tecken på ögonlocksretraktion, permanent eller intermittent, ögonlockssvullnad, konjunktival kärlinjektion eller kemos. Behandlande läkare bör också ha möjlighet att objektivt uppskatta graden av eventuell protrusion genom att mäta med en sk exoftalmometer (av Hertels eller Krahns typ). Utöver detta bör motiliteten prövas. Synfunktionen bör alltid penetreras anamnestiskt. Vid oklar diagnos, symptom eller tecken på måttlig eller svår EO bör patienten remitteras vidare för oftalmologisk bedömning. Vid uttalade synstörningar eller misstanke om korneaulceration bör akut kontakt med oftalmolog tagas.

Tabell 4. Undersökningsmetodik vid endokrin oftalmopati utöver noggrann anamnes.

Oftalmologisk nivå

Utredningen av patienter med misstänkt EO inriktas på att 1) fastställa diagnosen 2) värdera olika risker för patientens ögon eller syn 3) ge underlag för behandlingsstrategi. Sistnämnda två punkter inkluderar en värdering av såväl svårighetsgrad som aktivitetsgrad.

En noggrann anamnes som berör synstörningar och dubbelseende är viktig i bedömningen av svårighetsgrad medan anamnestiska uppgifter om skavnings-/gruskänsla, tårflöde, fyllnadskänsla eller ljuskänslighet mer indikerar aktivitetsgrad (v.g. se nedan om Bedömning av sjukdomsaktivitet).

Ögonlocksretraktion och mjukdelsförändringar

Förekomst och grad av ögonlocksretraktion bör värderas och en grov kvantifiering (lindrig, måttlig, svår) av eventuella mjukdelsförändringar såsom injektion, kemos och ögonlocksödem är betydelsefull. Värdering av mjukdelsförändringar är framför allt viktigt vid bedömning av aktivitetsgrad.

Exoftalmus

Graden av exoftalmus bör bedömas med exoftalmometer vid varje enskilt besök. Vid mätning av exoftalmus bör i görligaste mån samma läkare göra mätningarna på varje enskild patient och använda samma instrument vid varje undersökning eftersom stora skillnader mellan olika undersökare och olika instrument föreligger. Större mätnoggrannhet än 2 mm är knappast möjlig (31,109,110,111).

Motilitet

Motiliteten bör värderas vid varje undersökningstillfälle och eventuella förändringar dokumenteras. Man kan med hjälp av grov undersökning av följerörelser i de 6 huvudriktningarna få en tämligen god uppfattning om förekomsten av mer påtaglig restriktiv myopati. Lees eller Hess skärm är ett sätt att vid behov dokumentera eventuella avvikelser från det normala, men visar ett normalt eller nära normalt rörelsemönster vid symmetriska restriktioner i höjdled. Ett indirekt mått på restriktiv myopati är ökning av ögontrycket i viss blickriktning, oftast blick uppåt (112. Bästa dokumentation innebär ett ortoptiskt status med motilitetsbedömning, prisma-cover-test (PCT), samt någon form av diplopianalys. För värdering av dubbelseende inom 30 grader i enlighet med körkortsbestämmelserna) kan ett binokulärt fusionsblickfält utföras.

Kornea

Kornea bör värderas för ytliga eller djupa kornealsår genom direkt inspektion i kornealmikroskop och eventuellt genom infärgning med fluoresceinnatrium (57). Break-up-time (BUT) kan ibland vara av värde för att värdera tårsammansättningen (57).

Optikus - morfologi och funktion

Synnerven och dess funktion bör värderas vid varje enskilt besök, då optikuspåverkan initialt kan vara symptomfattig eller rent av symptomfri. Såväl morfologiska aspekter som funktionsgrad är av betydelse. Med hjälp av oftalmoskopi eller biomikroskopi kan man få en god uppfattning om förekomsten av eventuellt papillödem

Figur 8: Papillödem

Tidigt papillödem karakteriseras av vulstiga kanter men så småningom kan ödemet tillta (Figur 8) med retinala veck in över makula som följd (56). För att kunna följa ett papillödem och bedöma progress eller regress är papillfotografier av stor nytta. Mer avancerade metoder, särskilt scanning laser tomografi, kan också användas för dokumentation av papillens topografi, men undersökningsmetoden är fortfarande under utveckling.

Synnervens funktion kan värderas med ett flertal undersökningsmetoder. Enklast är synskärpebestämning. Synskärpan bör mätas som bästa korrigerade synskärpa och kan kräva ny refraktionsbestämning vid varje besök. Det är viktigt att skilja nedsättningar i synskärpa betingade av förändringar i näthinna eller synnerv från dem som enbart orsakas av förändrade medier, framför allt ytlig keratit. Detta görs enklast med stenopeiskt hål, genom vilket synskärpan vanligtvis normaliseras vid refraktionsbetingade synnedsättningar eller vid ytlig kornealpåverkan, men ej vid skador på retinal eller synnervsnivå. Undersökning med stenopeiskt hål blir framför allt aktuell vid oväntat låg uppmätt synskärpa, i diskrepans med morfologiska fynd i ögonbotten eller brytande medier. Synfältsmätning bör komplettera synskärpebestämningen (113). De allra flesta patienter med EO tolererar modern automatisk perimetri mycket väl (114). Manuell perimetri har i andra sammanhang visat sig betydligt mindre pålitlig och mer resurskrävande än automatisk perimetri och torde ha liten betydelse även i denna patientgrupp. Färgsinnesmätning kan också vara av värde som komplement eller alternativ till synfältsmätning. Olika typer av färgsinnesdefekter förekommer vid EO (115), varför kartor, som ger möjlighet till identifiering av defekter i såväl det röd/gröna som det blå/gula spektret bör användas. I svåra fall kan bedömning av relativ afferent pupilldefekt vara av värde för att befästa optikuspåverkan. VEP, som har visat sig ha hög känslighet för optikuspåverkan vid EO (95,101) men låg specificitet (95), kan användas i utvalda fall såsom vid täta mediegrumlingar.

En samlad bedömning av de ovanstående mätningarna ger indikation om synnervens morfologiska och funktionella status. Progresstakten i samband med sjukdomsaktivitet är i allmänhet långsam och undersökning var 6e vecka är vanligtvis tillfyllest. Patienter med hotande optikus- eller kornealskada måste dock ses med kortare intervall till dess hotet är undanröjt.

Bedömning av svårighetsgrad

Svårighetsgraden avgöres framför allt av graden av optikuspåverkan, exoftalmos och ögonmuskeldysfunktion, men även av patientens subjektiva upplevande (20). Optikuspåverkan kan leda till irreversibla synskador. Uttalad exoftalmos kan ge svårigheter att sluta ögonlocken och därmed ge upphov till expositionskeratit med risk för corneala sår och bulbperforation. Dubbelseendet kan försvåra det dagliga livet och vara mycket besvärande särskilt om det är konstant, dvs i alla blickriktningar.

Vid bedömning av exoftalmus har gängse stadieindelning enligt absoluta mätvärden varit följande: ingen (<23 mm), lindrig (23-24 mm), måttlig (25-27 mm), eller uttalad (> 28 mm) (1). Denna indelning har flera svagheter, man tar inte hänsyn till etniska skillnader, patientens eget utgångsvärde, ögonglobens storlek exempelvis vid uttalad myopi. Vidare tar den inte hänsyn till de kliniskt viktiga sekundära effekterna av exoftalmos såsom risk för kornealskada och kosmetiska problem. Mjukdelspåverkan, vare sig den är av inflammatorisk typ eller stasbetingad, är ofta mer besvärande än farlig för patienten och förekomsten av dess komponenter, periorbital svullnad, konjunktival injektion samt kemos, är inte tillräcklig, utom i extrema fall, för att beteckna oftalmopatin som allvarlig. Däremot kan mjukdelspåverkan ha stor betydelse vid bedömning av sjukdomens aktivitet.

Livskvalitet

I en livskvalitetsstudie av 70 patienter med EO, de flesta med lindrig eller måttligt svår EO, fann man sänkt livskvalitet, som var lägre än hos patienter med diabetes mellitus, lungemfysem och hjärtsvikt (116). I en amerikansk studie (117) var en tredjedel av patienterna missnöjda med sitt ögonstatus vid uppföljning efter behandling. Särskilt utarbetade livskvalitetformulär för EO har lanserats (118). Dessa har framför allt använts i studiesammanhang och har ännu inte nått vidare klinisk spridning, men kan förväntas få betydelse i framtiden för att följa behandlingsresultat hos den enskilde patienten.

Bedömning av sjukdomsaktivitet

Graden av sjukdomsaktivitet är av stor betydelse för valet av terapiform. Vid aktiv sjukdom är det troligt att den svarar på immunosuppressiv behandling vanligtvis glukokortikoider och/eller orbital strålbehandling, medan denna behandling inte har effekt hos patienter med inaktiv oftalmopati, vilka i stället kan bli aktuella för rehabiliterande kirurgi (119). Sjukdomsduration är ett otillräckligt mått på sjukdomsaktivitet och ett bra svar på immunosuppression korrelerar inte med sjukdomsduration (120). Ett flertal olika metoder har använts för att bedöma sjukdomsaktivitet vid EO.

Tabell 5 Föreslagna metoder för bedömning av sjukdomsaktivitet.

Dessa har fått sin främsta användning i vetenskapliga studier och har ännu inte helt evaluerats i kliniska sammanhang. "Clinical activity score" (CAS) lanserades av Mourits och medarbetare (121) och har senare modifierats (122). Sjukdomsaktivitet bedömes genom en poängskala baserad på förekomst av följande symptom eller tecken: spontan retrobulbär smärta, smärta vid ögonrörelser, ögonlocksrodnad, konjunktival injektion, kemos, svullnad av karunkeln och ögonlocksödem. Sjukdomsaktivitet över tiden bedömes genom att man följer vidden på ögonspringa, exoftalmos i millimeter, kvantitativ mätning av ögonrörelser, och optikusfunktion med synförmåga, synfält, färgseende. (122). Den kliniska aktiviteten har använts för att förutsäga om patienten skall svara på behandling med glukokortikoider och/eller orbital strålbehandling (123). Ett högt CAS var en god prediktor för ett bra svar på behandling medan ett lågt CAS inte uteslöt ett positivt svar (123). Hur pass tillförlitliga de olika metoderna (Tabell 5) enskilt eller kombinerade är för att bedöma aktivitet och därigenom förutsäga svaret på medicinsk behandling är ännu inte helt klarlagt (20,119). En tillförlitlig dylik prediktor skulle vara av stort kliniskt värde i handlägningen av EO.

Behandling

Behandling av tyreoideadysfunktion och förloppet av EO

Det anses att rubbad tyreoideafunktion, såväl hyper- som hypotyreos i sig kan påverka förloppet av EO via TSH receptoraktivering (vid hypertyreos via TSH receptor antikroppar, vid hypotyreos via TSH stegring) (124, 125,126). Prummel och medarbetare (127) fann i en retrospektiv studie att tyreodeadysfunktion var associerad med svårare EO. Kung och medarbetare (128) visade att utveckling av hypotyreos med stigande TSH värden efter radiojodbehandling var associerat med en större risk för utveckling eller försämring av EO. I en retrospektiv studie visade Tallstedt och medarbetare (129) att tidig insättning av tyroxin efter radiojodbehandling minskade frekvensen utveckling eller försämring av EO. Det är sålunda viktigt att behandla den rubbade tyreoideafunktionen och göra patienten eutyreoid för att minska riskerna för utveckling av EO eller försämring av befintlig sådan. Däremot är det kontroversiellt om och i så fall vilken relativa betydelse de tre olika behandlingssätten vid tyreotoxikos, medicinsk behandling med tyreostatika, operation eller radioaktivt jod, (130), har för oftalmopatins uppkomst eller förlopp (131). I många fall uppträder ögonsymptomen först efter insatt behandling av tyreotoxikosen. Det är därför svårt att avgöra om debuten av ögonsymptom, eventuell förbättring eller försämring av oftalmopatin är relaterad till behandlingen av tyreoideasjukdomen eller avspeglar sjukdomens naturalförlopp. I en stor retrospektiv studie (132) fann man inga säkra skillnader mellan de tre behandlingssätten, men studien har kritiserats på flera punkter och anses inte konklusiv (119). Det finns få kontrollerade prospektiva studier inom området.

Tyreostatika

Det finns två stora prospektiva randomiserade studier rörande tyreostatika och EO (6,133). I en svensk studie (6) randomiserades patienter (n=168) med Graves tyreotoxikos, stratifierade i två åldersgrupper 20-34 samt 35-55 år, till tyreostatika (n=65) eller kirurgi (n=64) eller, i den äldre gruppen, radioaktivt jod, (n=39), och följdes under minst 24 månader. Försämring eller uppkomst av EO var likvärdig hos patienterna behandlade med tyreostatika (12.3%) eller kirurgi (14.1%), men signifikant mer uttalad efter radioaktivt jod (33.3%) (v.g. se även nedan). I en italiensk studie (133) som jämförde effekterna av radioaktivt jod och tyreostatika på EO under en 1-års period, fann man i tyreostatikagruppen (N=148) att tre (4%) av de 74 patienter som hade EO före behandling blev bättre och fyra (3%) i hela gruppen utvecklade EO eller blev sämre i sin EO. I den radiojodbehandlade gruppen fann man progress i EO i 15% av fallen (se nedan). Författarna drog slutsatsen att tyreostatika inte påverkade förloppet av EO. En svaghet i studien (133) är emellertid den korta uppföljningstiden och att patienterna ej följdes efter seponering av tyreostatika.

Tyreostatika anses ha immunologiska effekter (134) vid behandling av Graves tyreotoxikos och serumnivåerna av TSH-receptorantikroppar minskar vid tyreostatikabehandling (135), vilket skulle kunna vara en teoretisk fördel vid behandling av patienter med EO. Ett problem med tyreostatikabehandling vid Graves tyreotoxikos är det stora antalet recidiv av tyreotoxikos efter utsatt behandling. I en studie av 306 patienter med Graves tyreotoxikos behandlade med tyreostatika fick 194 patienter (63%) recidiv efter seponering av tyreostatika. Särskilt vanligt var recidiv hos unga individer, vid stor struma (>40 ml) eller vid höga nivåer av TSH receptor antikroppar vid diagnosen (136). Recidiv av Graves tyreotoxikos är förenad med en reaktivering av autoimmuna fenomen relaterade till tyreoidea, vilket kanske kan ha betydelse för oftalmopatins förlopp (20).

Operation

I den ovan refererade studien av Tallstedt och medarbetare (6) fann man en progress av EO hos de opererade patienterna i 11% (20-34 år gamla) respektive 16% (35-55 år) vilket var likvärdigt med resultaten i tyreostatikagruppen och associerat med lägre risk för uppkomst/progress av EO jämfört med radioaktivt jod (35-55 år). I en prospektiv studie (137) av 30 patienter med mild eller ingen EO fann man ingen effekt av nära total tyreoidektomi jämfört med tyreostatika på ögonsjukdomens förlopp. Det finns för närvarande ej fler randomiserade prospektiva studier som jämför kirurgi med radiojod eller tyreostatika hos patienter med EO.

Sammanfatttningsvis tycks tyreoidektomi i sig innebära mycket liten eller ingen risk för försämring av EO och det tycks inte ha någon avgörande betydelse om subtotal eller total tyreoidektomi utförs (20).

Radioaktivt jod

Radioaktivt jod förorsakar en skada på tyreoideavävnad med frisättning av tyreoideaantigen (20). Efter radiojodbehandling av Graves tyreotoxikos är det visat i flera studier att man får en ökning i titer av TSH receptor antikroppar (135) liksom i antikroppstiter mot tyreoglobulin och tyreoideaperoxidas (138). Teoretiskt skulle därför en försämring eller aktivering av EO kunna uppträda efter radiojodbehandling, som en följd av aktivering av autoimmuna processer.

I flera retrospektiva studier har man rapporterat att behandling med radioaktivt jod försämrar eller aktiverar EO medan andra studier inte kunnat bekräfta detta (48). Det finns få prospektiva, randomiserade studier som belyser denna fråga. I den ovan refererade svenska studien (6) fann man att utvecklingen av eller progressen av EO var likvärdig hos patienter behandlade med tyreostatika (12.3%) eller operation (14.1), men var signifikant mer påtaglig hos de som fick radioaktivt jod (33.3%). Studien har kritiserats då andelen rökare skilde sig åt i grupperna och då patienterna i den radiojodbehandlade gruppen tilläts bli hypotyreotiska innan de fick tyroxin. I den italienska studien (133) jämfördes behandling med radioaktivt jod, radioaktivt jod kombinerat med prednisolon, samt tyreostatika hos patienter (n=443) med Graves tyreotoxikos och lindrig eller ingen EO. I den enbart radiojodbehandlade gruppen (n=150) såg man en progress i EO hos 15%, vilken var övergående hos de flesta men kvarstod hos 5%, som behövde behandling för sin EO. I gruppen som dessutom fick steroider (n=145) fick man förbättring av oftalmopatin i 67% av fallen men inte försämring i något fall. I tyreostatikagruppen (n=148) påverkades inte förloppet.

Upprepade radiojodbehandlingar anses associerat med ökad risk för försämring av EO (48,124). Det har diskuterats om dosen radioaktivt jod har betydelse (v.g se nedan).

De två ovan relaterade stora studierna (6,133) talar för att behandling med radioaktivt jod kan försämra EO hos vissa patienter. I två studier (76,133) har man funnit att tilläggsbehandling med steroider minskar denna risk. Det kan emellertid ifrågasättas om det är rimligt att ge alla radiojodbehandlade patienter steroider, i storleksordning Prednisolon 30 mg/dag i tre månader, för att förhindra utveckling av behandlingskrävande EO hos en relativt liten grupp (5% i Bartalenas studie 1998) (48,119). I stället bör man kanske försöka identifiera vissa riskgrupper för utveckling eller uppträdande av EO såsom patienter med förekomst av redan existerande EO, särskilt om den ter sig aktiv, om patienten är rökare eller har svår tyreotoxikos samt vid behov av multipla radiojodbehandlingar (48). Hos dessa patienter kan man överväga profylaktisk steroidbehandling i samband med radiojodbehandling. (48,119).

I avsikt att studera förekomst och förlopp av EO pågår en svensk multicenterstudie, där patienter, 35-69 år gamla, med Graves tyreotoxikos randomiseras till behandling med tyreostatika eller radioaktivt jod med tidigt tyroxintillägg i båda grupperna. Förhoppningsvis skall denna studie kunna ge klarhet i om behandlingssättet av patientens tyreotoxikos inverkar på uppkomsten eller förloppet av EO.

Total ablation av tyreoidea

Total ablation av tyreoidea, antingen med operation eller radioaktivt jod eller en kombination, föreslogs redan av Catz and Persik 1969 (139) och har diskuterats på nytt på senare år (130). Genom total ablation skulle tyreoidea-antigen som eventuellt korsreagerar med antigen i orbita elimineras i och därmed kunna ha en gynnsam inverkan på oftalmopatins förlopp. Hypotesen är dock kontroversiell (140). I en svensk retrospektiv studie rapporterades goda resultat avseende EO av total jämfört med subtotal tyreoidektomi (141). I två okontrollerade studier (142,143) har DeGroot rapporterat goda resultat på EO med radiojod i ablationsdos till patienter med EO av relativt kort duration. Dessa fynd är inte konklusiva, men motiverar randomiserade, väl kontrollerade, prospektiva studier inom området.

Sammanfattning av terapi av tyreotoxikos

Det tycks som om tyreostatika eller operation i stort inte påverkar förloppet av EO, medan radioaktivt jod enligt två randomiserade studier (6,133) i en mindre del av fallen ger en progress av EO. Enl Wiersinga (144) bör man därför behandla patienter med tyreotoxikos och EO med tyreostatika, vilket är den dominerande behandlingen i Europa (145) och inte hindrar samtidig annan behandling av oftalmopatin medicinskt eller kirurgiskt. En nackdel med tyreostatika är den höga revidivrisken efter avslutad behandling (136) och därmed sammanhängande risk för aktivering av EO. Bartalena och medarbetare anser att radioaktivt jod kan anses vara en relativt säker behandling med tanke på EO om högrisk patienter samtidigt ges steroider (20). Enligt samma grupp bör samtidig EO inte påverka valet av behandling för tyreotoxikos utan detta val bör grunda sig på sedvanliga kriterier såsom strumastorlek, ålder, grad av sjukdom, recidiv etc (20). Det är möjligt att ablativ behandling med radioaktivt jod eller kirurgi i det långa loppet kan ha en gynnsam effekt på oftalmopatins förlopp genom att eliminera tyreoideaantigen samt tyreoidea-autoreaktiva T lymfocyter men detta är ännu inte visat (20). Frågan om huruvida valet av behandling vid tyreotoxikos har någon avgörande betydelse för EO:s förlopp eller uppkomst är emellertid ännu inte slutligt löst och en stor svensk prospektiv undersökning inom området pågår.

Behandling av oftalmopatin

Lindrig endokrin oftalmopati

Tabell 6 Behandling av lindrig endokrin oftalmopati.

Denna behandlingsstrategi användes också som komplement i tillämpliga delar vid måttlig eller svår endokrin oftalmopati.

Vid lindrig EO besväras patienten mest av mjukdelssymptom såsom tårflöde, skavkänsla eller svullnad. Det är viktigt att behandla hyper-eller hypotyreos och göra patienten eutyreoid och det är sannolikt av värde att eliminera riskfaktorer såsom rökning (20) även om det senare inte har visats. Fuktande ögondroppar eller salva och expektans är vanligen motiverad. Solglasögon kan minska ljuskänsligheten. Högläge av huvudänden på sängen kan ha gynnsam effekt på periorbitalt ödem medan nyttan av diuretika är kontroversiell (1,20). Man bör vara restriktiv med förändring av glasögon hos dessa patienter då övergående refraktionsändringar under förloppet förekommer. Särskilt olämpligt kan det vara att förskriva progressiva glas eftersom dessa kan komma att utgöra ett stort problem om patienter utvecklar ögonmuskelpåverkan. För att tidigt upptäcka progress är det viktigt att dessa patienter noggrant följes upp av endokrinolog, internist, eller oftalmolog.

Måttlig endokrin oftalmopati

Tabell 7. Behandling av måttlig-svår endokrin oftalmopati.

Patienten skall göras eutyreoid. Eliminera riskfaktorer såsom rökning. För understödjande behandling se även tabell 6.

Patienter med måttlig endokrin oftalmopati har måttliga till uttalade mjukdelssymptom, dito protrusion och/eller inskränkt ögonmotilitet med diplopi i vissa blickriktningar men ej rakt fram. Utöver att göra patienten eutyreoid måste ofta aktiva åtgärder riktas mot oftalmopatin. Sålunda kan här immunsuppressiv terapi såsom glukokortikodier och/eller retrobulbär strålbehandling vara aktuell. Man kan räkna med att c:a 2/3 delar av patienterna reagerar gynnsamt på sådan behandling medan effekt uteblir hos ca 1/3-del (119). Denna skillnad i behandlingseffekt kan bero på om den immunsuppressiva behandlingen sätts in i aktivt eller inaktivt skede. Hos de patienter som bedömes ha inaktiv sjukdom kan rehabiliterande kirurgi övervägas utan föregående immunsuppression. Även i till synes inaktivt skede bör EO vara stabil i minst 6 månader innan rehabiliterande kirurgiska åtgärder såsom ögonmuskelkirurgi, ögonlockskirurgi och kosmetiskt indicerad orbital dekompression tillgripes.

Svår endokrin oftalmopati

Omkring 5% av patienterna med EO har mycket svår sådan med synnedsättande optikuspåverkan (119). Dessa patienter har ofta en uttalad svullnad av mjukdelar och muskler med tryck på nervus optikus vid apex orbitae medan däremot protrusion inte behöver vara så uttalad (119). Patienterna har nästan alltid en mycket aktiv sjukdom och blir aktuella för såväl immunosuppressiv behandling som orbital dekompression. Vid uttalade korneala förändringar kan lateral tarsorafi övervägas som första skyddande åtgärd, men orbital dekompression blir ofta nödvändig. Vid kliniskt signifikant ögonmuskelpåverkan kan såväl prismakorrektion som ögonmuskelkirurgi vara aktuell.

Specifik terapi

Av tabell 8 framgår vilka terapeutiska möjligheter som finns eller har prövats vid EO. Texten nedan inleds med en första avdelning med nuvarande etablerade behandlingsmetoder följt av en beskrivning av prövade men ännu ej etablerade metoder.

Tabell 8. Behandlingsmöjligheter vid måttlig-svår endokrin oftalmopati.

Etablerade behandlingsmetoder vid EO

Glukokortikoider

Glukokortikoider är väl beprövade vid behandling av EO och har använts i mer än 40 år på denna indikation (119). Medicinen har effekt genom sin antiinflammatoriska och immunosuppressiva verkan varigenom den påverkar funktionen av T och B lymfocyter, reducerar neutrofiler, monocyter och makrofager i det inflammerade området, hämmar funktionen hos immunokompetenta celler och frisättningen av cytokiner (146). Dessutom minskar glukokortikoider syntesen och sekretionen av GAG från fibroblaster (147,148). Glukokortikoider har använts vid EO peroralt, lokalt, samt på senare år intravenöst. Perorala steroider har vanligen använts i höga doser såsom 40-100 mg Prednisolon per dag och under relativt lång tid (flera månader). Många studier har dokumenterat goda effekter av perorala steroider på mjukdelsförändringar och optikusneuropati medan effekten på protrusion samt ögonmotilitet har varit begränsad (1,149). Vid minskning av dosen eller seponering av glukokortikoider är det dock risk för att sjukdomstecknen återkommer (149). Sammanfattningsvis ser man en gynnsam effekt av perorala glukokortikoider i något mer än 60 % av fallen (20;119,150).

På senare år har man också prövat intravenösa glukokortikoider i form av metylprednisolonacetat pulsatilt, exempelvis 1 gram/dag i tre dagar i följd per vecka i två veckor, efterföljt av perorala glukokortikoider givet under individuellt anpassad tidsrymd (151). Liksom med perorala glukokortikoider har man rapporterat gynnsamma effekter på mjukdelsförändringar och optikussymptom medan effekterna på ögonmotilitet samt på protrusion varit mindre framträdande(152,153). Resultaten med intravenösa glukokortikoider ger intryck av att vara något bättre än med perorala glukokortikoider och c:a 75% svarar på behandlingen (119,150,154) men detta är något svårbedömt då den intravenösa behandlingen i de flesta fall har kombinerats med peroral behandling. Det finns dock en jämförande studie som talar för att intravenös behandling ger bättre resultat än peroral (155). Vid svår optikusneuropati, då snabb effekt är särskilt önskvärd, kan intravenösa glukokortikoider vara att föredra framför perorala (150) En stor nackdel med systemisk glukokortikoidbehandling är de biverkningar (cushingoida drag, diabetes, depression, infektioner, hypertoni, osteoporos, ulcus ventriculi-duodeni, hirsutism, katarakt), som kan uppträda vid höga doser eller långdragen behandling, (149). Som en följd av detta har man även studerat effekterna av lokal (retrobulbär eller subkonjunktival) glukokortikoidterapi (156). Resultaten föreföll sämre än med systemiska glukokortikoider men biverkningarna var få i denna studie och lokal behandling skulle kunna vara ett alternativ hos patienter med aktiv EO men kontraindikationer mot systemisk administration av glukokortikoider (149).

Retrobulbär strålbehandling

Extern joniserande strålbehandling riktad mot retrobulbär vävnad har dels en ospecifik antiinflammatorisk effekt och dels en immunosuppressiv effekt (157). Lymfocyterna i orbita är strålkänsliga och hämmas och kvoten helper/suppressor T lymfocyter ändras (20). Strålbehandlingen kan också minska produktionen av GAG från fibroblaster i orbita (158). Vanligen ger man 20 Gray till vardera ögat uppdelat på fraktioner om 10x2 Gray (150). Högre doser på upp till 30 Gray som gavs tidigare ger sannolikt ingen ytterligare effekt men ökar risken för biverkningar (157). Nyligen har rapporterats att fraktioner om 1 Gray per vecka i 20 veckor eller 1 Gray per dag i 10 dagar var lika effektivt som eller bättre än 10 x 2 Gray (159)

Okontrollerade studier talar för att retrobulbär strålbehandling har effekt hos c:a 65% av patienterna dvs en effekt likvärdig med glukokortikoiders (119,150). Inverkan på de olika komponenterna i EO varierar i olika studier. I en stor men retrospektiv och svårvärderad studie på 311 patienter rapporterade man goda effekter på samtliga komponenter ingående i EO inkluderande mjukdelssymptom, protrusion, ögonmuskeldysfunktion samt optikuspåverkan (160). I senare studier fann man att retrobulbär strålbehandling hade god effekt på mjukdelsförändringar, och även på optikusneuropati medan effekten på protrusion och motilitetsrubbningar, som stått länge var sämre (1,20,161). I en nyligen publicerad kontrollerad studie fann man effekt av strålbehandling på ögonmotilitet hos 60% av patienterna (n=30) jämfört med 31% hos kontrollpatienterna (n=29), som fick simulerad strålbehandling. Man fann inga signifikanta effekter i övrigt (162). I en randomiserad, dubbel blind undersökning hade retrobulbär strålbehandling likvärdig effekt med glukokortikoider men hade färre biverkningar (120). I en nyligen publicerad dubbel-blind, prospektiv studie vid Mayo-kliniken gav man 42 patienter med EO retrobulbär strålbehandling till endast den ena orbitan och den andra orbitan utnyttjades som kontroll (163). Man fann ingen signifikant skillnad mellan den bestrålade och icke bestrålade sidan. Studien har dock kritiserats bl.a. för selektionen av patienter, där flera tidigare hade fått immunosuppressiv behandling utan effekt. Det är också möjligt att unilateral bestrålning kan ha bilaterala effekter via effekt på lymfocyter.

Effekten av retrobulbär strålbehandling kommer inom en till fyra veckor efter inledd terapi och kan vara upp till 12 månader (164). Vid starten kan man få en övergående excacerbation av inflammatoriska förändringar (165), men det är ovanligt om strålbehandlingen kombineras med glukokortikoider (166). Strålningsinducerad katarakt är en möjlig biverkan, men risken för denna minskar med fraktionerad bestrålning. Retinopati är en mycket sällsynt biverkan till strålbehandling och har sannolikt varit relaterad till bristfällig strålteknik i flera fall (167). I en svensk undersökning fann man ökad retinopati hos samtliga tre patienter som hade diabetesretinopati före strålbehandling (168). På grund av risken för retinopati anses diabetes mellitus av många som en kontraindikation för retrobulbär strålbehandling (157). Det har diskuterats om retrobulbär strålbehandling är carcinogen och ökar risken för sekundär tumörutveckling (169), men något fall av sekundär tumör efter strålbehandling för EO har inte beskrivits i litteraturen (157). På grund av denna möjliga risk undviker man vid en del centra att ge strålbehandling till patienter under 35 år (119).

Retrobulbär strålbehandling i kombination med glukokortikoider

Retrobulbär strålbehandling och glukokortikoider kan användas var för sig vid EO och har då visats ha likvärdig effekt (120). Kombinerad behandling har visats ha synergistisk effekt och vara mer effektivt än varje behandling för sig (161,166). Man utnyttjar därvid både den snabbare insättande effekten av glukokortikoider och den mer långdragna effekten av strålbehandling.

Orbital dekompression

Orbitan är ett slutet rum utom framåt och begränsas av benväggar. Som ovan angivits leder därför en ökad vävnadsvolym till en intraorbital tryckstegring med potentiellt allvarliga konsekvenser i form av exoftalmus med risk för allvarliga korneala komplikationer, kompression av framför allt nervus optikus i apex och/eller påverkad ögonmuskelfunktion. Syftet med en orbital dekompression är att avlägsna en del av orbitaväggen/väggarna för att skapa större plats för orbitainnehållet och därigenom uppnå minskat intraorbitalt tryck (1). Detta leder till förbättrat venöst avflöde med minskad stas och mjukdelssvullnad samt till minskad exoftalmus. Däremot påverkar man inte de immunologiska processerna. Indikationerna för orbital dekompression är a) optikusneuropati med funktionsnedsättning, som inte svarar tillfredsställande på medicinsk behandling, b) svår inflammation med retrobulbär smärta, c) protrusion med slutningssvårigheter och expositionskeratit, d) beroende av glukokortikoider med försämring vid försök till seponering samt e) rehabiliterande skäl (170).

Det finns olika operationstekniker som angriper en eller flera av orbitaväggarna. Vid den transantrala tekniken (två väggar) tas delar av framför allt den mediala väggen samt orbitagolvet bort och detta brukar ge en god avlastning av nervus optikus och är därför effektivt vid funktionsnedsättning (171). Man redovisar även bra effekt på protrusion (genomsnittlig minskning 4,7 mm) men metoden har många biverkningar, med höga incidenssiffror av postoperativ diplopi (33%-84%) (170,171). Medial dekompression, med god avlastning av nervus optikus, kan även åstadkommas med endonasal (172) eller transkarunkulär teknik (173) men med jämförbar diplopirisk. Den transantrala tekniken kan även kombineras med en lateral dekompression (sammantaget tre väggar).En annan metod att angripa tre väggar är den coronala tekniken vid vilken man tar bort delar av mediala väggen, laterala väggen samt orbitagolvet. Vid denna operation får man tillgång till orbitaväggarna genom en subgaleal hudlambå. Tekniken ger god regress av protrusion och lägre frekvens postoperativ diplopi (0-3.2% i två relativt stora studier, i mindre studier dock 5-60%) än den transantrala tekniken men anses ha mindre avlastande effekt på nervus optikus (170,174). Slutligen kan samtliga fyra väggar angripas (175) vilket ger en markant minskning (10-17 mm) av protrusion och bör reserveras för patiener med uttalad exoftalmus (170).

Vid ovanstående tekniker strävar man efter att skapa större utrymme i orbita genom att ta bort delar av benväggen. Alternativ teknik är att minska innehållet i orbita genom att avlägsna fett genom övre och nedre ögonlocksincision (176,177), och även om god reduktion av protrusion har rapporterats (177), ger denna teknik vanligen mindre reduktion av protrusion än avlägsnande av benvägg (20,170).

Ögonmuskelkirurgi

Ögonmuskelkirurgi syftar till att korrigera ögats felställning i samband med restriktiv myopati. Mellan 20 och 70% av patienter med så svår EO att orbital dekompression blir aktuell blir senare även föremål för ögonmuskelkirurgi (1). Indikation är kliniskt betydelsefull diplopi där prismakorrektion av olika skäl inte kan anses tillräcklig (1). För att undvika reoperation p.g.a. ytterligare ögonmuskelförändringar postoperativt är det viktigt att tillståndet varit stationärt preoperativt i ca 6 månader (1). Detta kräver vanligtvis att tyreoideasjukdomen är välreglerad och oftalmopatin är inaktiv samt att immunsuppressiv behandling såsom perorala steroider eller retrobulbär strålbehandling är avslutad sedan minst 6 månader. Om retrobulbär strålbehandling, orbital dekompression eller peroral steroidbehandling är aktuell skall sådan behandling alltid genomföras före muskelkirurgin. Patienten bör informeras om detta förhållande på ett tidigt stadium.

Ögonmuskelkirurgin vid EO innefattar främst tillbakaläggning av muskler framför allt de nedre raka (178) med eliminering av diplopi i de allra flesta fall (178). Kirurgin är mer komplicerad än vanliga skelningsoperationer eftersom ögonmusklerna är fibrotiska (179). Reoperation är inte sällan nödvändig men enkelseende uppnås i ca 90% av fallen. Samtidigt rör det sig om få fall även på större kliniker. Denna kirurgi bör därför i görligaste mån centraliseras.

Ögonlockskirurgi

Operationer i ögonlocket kan bli aktuella antingen p.g.a. lagoftalmus i samband med uttalad exoftalmus om orbital dekompression av andra skäl är kontraindicerad, eller p.g.a. kosmetiskt otillfredsställande rima med ögonlocksretraktion i utläkt skede. Den äldsta metoden, tarsorafi, är idag framför allt aktuell som halvakut ingrepp vid lagoftalmus. Man skall här dock alltid överväga orbital dekompression först. Ett flertal metoder för korrektion av ögonlocksretraktion kan användas såsom tillbakaläggning av Müllers muskel (180,181), delning av levatorfästet (182,183). Implantat av sklera i syfte att förlänga levatorn kan också vara aktuell (183).Sänkningen av ögonlocket kan dels ge utseendemässig förbättring och dels lindra de subjektiva besvären.

Ovanstående behandlingstyper är väl etablerade vid EO såväl nationellt som internationellt. Utöver dessa har ett flertal andra behandlingsmetoder prövats (Tabell 8).

Icke etablerade behandlingsmetoder vid EO

Somatostatinanaloger

Verkningsmekanismen för somatostatinanaloger vid behandling av EO är inte klarlagd. Det är möjligt att de interfererar med lokal frisättning av IGF-1 (150,184) eller cytokiner (29) i orbita. En tredje möjlighet är att somatostatinanaloger verkar direkt genom att binda sig till somatostatinreceptorer på vissa målceller i orbita såsom lymfocyter, fibroblaster och muskelceller (150). Chang och medarbetare rapporterade 1992 (185) att somatostatinanalogen oktreotid hade gynnsam effekt på EO i en okontrollerad studie på sex patienter. I en prospektiv, kontrollerad studie på 12 patienter med EO (186) fann man gynnsam effekt av oktreotid i 58% av fallen och dessutom kunde man prediktera utfallet genom föregående oktreotidskintigrafi. I en jämförande studie med oktreotid och glukokortikoider tycktes glukokortikoidbehandling vara mer effektiv vad gällde Clinical activity score (CAS) och ögonmuskeltjocklek mätt med magnetkamera (187). Oktreotid har en kort halveringstid och måste därför injiceras flera gånger dagligen. I en jämförande studie (188) med mer långverkande somatostatinanalog, lanreotid, som injiceras varannan vecka hade oktreotid och lanreotid likartade gynnsamma effekter på vardera fem patienter med EO utvalda med positiv oktreotidskintigrafi. Resultaten med somatostatinanaloger i utvalda fall är lovande, men behandlingskostnaden är hög och resultaten från större studier bör avvaktas.

Intravenöst immunoglobulin

Höga doser intravenöst immunoglobulin med komplex verkningsmekanism på immunsystemet har med framgång använts vid ett antal autoimmuna sjukdomar. Effekten av intravenöst immunoglobulin vid EO har undersökts i två randomiserade studier. I den ena studien hade intravenöst immunoglobulin (n=7) enbarrt likvärdig effekt på EO jämfört med intravenöst immunoglobulin i kombination med retrobulbär strålbehandling (n=7) och jämfört med glukokortikoider tillsammans med retrobulbär strålbehandling (n=12) (189). I den andra studien jämfördes effekten av intravenöst immunoglobulin (n=19) med orala glukokortikoider (n=19) (190). Man fann en likvärdig gynnsam effekt (62 resp 63%) men intravenöst immunoglobulin var associerat med en större minskning i antikroppar samt en lägre frekvens biverkningar. I en prospektiv icke randomiserad studie av patienter med EO (n=34) var den gynnsamma effekten av intravenöst immunoglobulin och glukokortikodier likvärdig (191) men även här i dena studie var biverkningarna flera i glukokortikoidgruppen. I de refererade studierna hade intravenöst immunoglobulin gynnsam effekt på mjukdelsförändringar, protrusion och ögonmuskelförändringar. Sammanfattningsvis har det rapporterats goda erfarenheter med intravenöst immunoglobulin vid EO men antalet behandlade patienter är fortfarande relativt litet och behandlingskostnaderna är höga.

Cyklosporin

Cyklosporin har välkända immunosuppressiva egenskaper som framför allt har effekt i tidiga stadier av autoimmun sjukdom (192). Cyklosporin i monoterapi är inte effektivt vid EO (193) men har i två randomiserade studier (193,194) visats ha en synergistisk effekt tillsammans med glukokortikoid och kombinationen var mer effektiv än vardera läkemedlet för sig. Cyklosporin uppvisade relativt frekventa biverkningar i båda studierna (193,194) Cyklosporin kan vara motiverat som tilläggsbehandling till glukokortikoider i sådana utvalda fall av EO, där glukokortikoider inte har tillräcklig effekt, och där man har behov av långtidsbehandling (154).

Cytokinantagonister

Cytokiner har sannolikt patogenetisk betydelse för EO (46). In vitro studier har visat att interleukin (IL)-1 receptor antagonist och löslig IL-1 receptor kan hämma IL-1 inducerad produktion av GAG från odlade humana orbitala fibroblaster (195). Nikotinamid hämmade cytokininducerad aktivering av odlade humana orbitala fibroblaster (196). In vivo fann man att höga serumnivåer av löslig IL-1 receptorantagonist var korrelerade till ett gynnsamt svar på retrobulbär strålbehandling (46), men inte predikterade svaret på behandling med glukokortikoider (51). Pentoxyfillin har in vitro visats ha hämmande effekt på HLA-DR uttryck och produktionen av GAG från odlade fibroblaster basalt (197) och cytokininducerat (198). Pentoxyfillin, som hämmar produktionen av TNF-alfa från monocyter och makrofager, hade en positiv effekt i en okontrollerad studie på åtta av 10 patienter med EO genom förbättring framför allt av mjukdelssvullnad, och i mindre grad av protrusion och muskelsymptom (199). Dessa förändringar var associerade med en minskning av nivån GAG hos dem som svarade, men inte hos de övriga (199). Det är möjligt att behandling med cytokinantagonister kan vara användbar vid svåra fall av EO (149), men detta är ännu inte kliniskt utvärderat (150).

Azathioprin, cyklofosfamid, ciamexon, metotrexat

Det immunosuppressiva läkemedlet azathioprin har studerats vid EO i små okontrollerade studier med motsägelsefulla resultat, men hade ingen positiv effekt i en randomiserad studie (200). Ciamexon hade ingen effekt på EO i en placebokontrollerad randomiserad studie (75). Cyclofosfamid hade tveksam effekt på EO i en okontrollerad studie (201) och har inte testats i någon kontrollerad studie. Metotrexat i låg dos har nyligen rapporterats ha god effekt vid EO (150) men kontrollerad studie saknas.

Bromocriptin, colchicin

Dopaminagonisten bromocriptin skulle kunna ha en hämmande effekt på T-lymfocyter och har prövats vid EO (20). Bromocriptin hade i enstaka studier gynnsam effekt på EO hos patienter som var resistenta mot annan behandling (202,203). Colchicin, som har antiinflammatoriska egenskaper, visades nyligen hos sex patienter med EO ha positiv effekt på mjukdelsförändringar och subjektiva besvär samt minskning i T2 relaxationstid på magnetkameraundersökning (204).

Plasmaferes

Plasmaferes har använts vid EO med avsikt att avlägsna immunoglobuliner eller immunkomplex, som skulle kunna vara involverade i patogenesen (205). Gynnsamma resultat av plasmaferes kombinerad med glukokortikoider och/eller azathioprin har rapporterats i okontrollerade studier (205,206,207,208) och även i en prospektiv kontrollerad studie på 34 patienter med EO (209), medan en studie visade utebliven effekt av plasmaferes (210). Plasmaferes tycks endast ha effekt i kombination med glukokortikoider eller andra immunosuppressiva och bör endast tillgripas om all annan terapi har sviktat (20).

Akupunktur

Positiva effekter av akupunktur vid EO rapporterades i en kinesisk studie (211) men kunde inte bekräftas i en senare randomiserad studie (212).

Sammanfattning

Endokrin oftalmopati har ett milt förlopp hos majoriteten av patienter och kräver då inte någon specifik behandling. I det enskilda fallet är det emellertid svårt att förutse förloppet. EO kan ha en mycket negativ inverkan på patienternas livskvalitet (116) såväl under som efter behandling. I svåra fall av EO kan synhotande komplikationer uppträda. Det är därför viktigt att tidigt diagnostisera EO och vid misstanke därom bör patientens vidare handläggning ske hos endokrinolog eller invärtesmedicinare och i samarbete med oftalmolog.

EO är vanligen associerad med tyreoideafunktionsrubbning och det är viktigt att denna behandlas och att patienten hålles eutyreoid. Resultaten av de behandlingsmetoder som direkt riktas mot EO är inte alltid så gynnsamma som kunde önskas och har betydande biverkningsrisker. De senaste decennierna har präglats av stora framsteg avseende förståelsen av patogenes och kraftigt förbättrade undersökningstekniker. Man kan hoppas att dessa framsteg skall leda till genombrott avseende profylax och terapi.

Referenser

(1). Burch HB, Wartofsky L. Graves´ ophthalmopathy: current concepts regarding pathogenesis and management. Endocr Rev 1993;14:747-93.

(2) Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, Jacobsen SJ, Ilstrup DM, Garrity JA, Gorman CA. The incidence of Graves opthalmopathy in Olmsted county, Minnesota. Am J Opthalmol 1995;120:511-7.

(3) Kendler DL, Lippa J, Rootman J. The initial clinical characteristics of Graves´ orbitopathy vary with age and sex. Arch Opthalmol 1993;111:197-201.

(4) Perros P, Crombie AL, Matthews JNS, Kendall-Taylor P. Age and gender influence the severity of thyroid-associated opthalmopathy: a study of 101 patients attending a combined thyroid-eye clinic. Clin Endocrinol (Oxf) 1993;38:367-72.

(5) Hägg E, Asplund K. Is endocrine ophthalmopathy related to smoking? Br Med J 1987;295:634-5

(6) Tallstedt L, Lundell G, Törring O, Wallin G, Ljunggren J-G, Blomgren H, Taube A and the Thyroid study group. Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves´ hyperthyroidism. N Engl J Med 1992;326:1733-8.

(7) Char DH. The ophthalmopathy of Graves´ disease. Med Clin North Am 1991;75:97-119.

(8) Trobe JD. Optic nerve involvement in dysthyroidism. Ophthalmology 1981;88:488-92.

(9) Perros P, Kendall-Taylor P. Natural history of thyroid eye disease Thyroid.1998;8:423-5.

(10) Wiersinga WM, Smit T, van der Gaag R, Koorneef L. Temporal relationship between onset of Graves´ opthalmopathy and onset of Graves´ disease. J Endocrinol invest 1988; 11:615-9.

(11) Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, Jacobsen SJ, Ilstrup DM, Garrity JA, Gorman CA. Clinical features of Graves´ opthalmopathy in an incidence cohort. Am J Ophthalmol 1996;121:284-90.

(12) Weetman AP Thyroid-associated ophthalmopathy Autoimmunity 1992;12:215-22.

(13) Bahn RS. Understanding the immunology of Graves´ ophthalmopathy. Is it an autoimmune disease? Endocrinol Metab Clin North Am 2000;29:287-96.

(14) Heufelder AE. Thyroid-associated opthalmopathy:Current dilemmas and future challenges. Progress in thyroid associated ophthalmopathy. Satellite symposium 12 ^th International Thyroid Congress, Kyoto October 21, 2000. Program & Abstract Book, 46-8.

(15) Brix TH, Kyvik KO, Hegedüs L. What is the evidence of genetic factors in the etiology of Graves´ disease? A brief review. Thyroid 1998;8:727-34.

(16) Brix TH, Kyvik KO, Christensen K, Hegedüs L. Evidence for a major role of heredity in Graves´ disease: A population-based study of two Danish twin cohorts. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:930-4.

(17) Villanueva R, Inzerillo AM, Tomer Y, Barbesino G, Meltzer M, Concepcion ES, Greenberg DA, MacLaren N, Sun ZS, Zhang DM, Tucci S, Davies TF. Limited genetic susceptibility to severe Graves´ ophthalmopathy: No role for CTLA-4 but evidence for an environmental etiology. Thyroid 2000;10:791-8.

(18) Weetman AP, McGregor AM. Autoimmune thyroid disease: Further developments in our understanding. Endocr Rev 1994;15:788-830.

(19) Tomer Y, Davies TF. Infection, thyroid disease and autoimmunity. Endocrine Reviews 1993;14:107-20.

(20) Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C. Management of Graves´ Ophthalmopathy: Reality and Perspectives. Endocrine Reviews 2000;21:168-99.

(21) Bahn RS, Dutton CM, Natt N, Joba W, Spitzweg C, Heufelder AE: Thyrotropin receptor expression in Graves´ orbital adipose/connective tissues:potential autoantigen in Graves´ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:998-1002.

(22) Bahn RS. Graves´ ophthalmopathy: Mechanisms and management. Thyroid Today. 2000;23 (1):1-9.

(23) Heufelder AE. Pathogenesis of Graves´ ophthalmopathy: recent controversies and progress. Europ J Endocrinol 1995;132:532-41.

(24) Heufelder AE, Bahn RS Modulation of Graves´ orbital fibroblast proliferation by cytokines and glucocorticoid receptor agonists. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;35:120-127

(25) Valyasevi RW, Jyonouchi SC, Dutton CM, Munsakul N, Bahn RS. Effect of tumor necrosis factor-a, interferon-g and transforming growth factor-b on adipogenesis and expression of thyrotropin receptor in human orbital preadipocyte fibroblasts. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:903-8.

(26) Wiersinga WM, Prummel MF. Editorial: Pathogenesis of Graves´ opthalmopathy - current understanding. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:501-3.

(27) Aniszewski JP, Valyasevi RW, Bahn RS. Relationship between disease duration and predominant orbital T cell subset in Graves´ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:776-80.

(28) Hiromatsu Y, Yang D, Bednarczuk T, Miyake I, Nonaka K, Inoue Y. Cytokine profiles in eye muscle tissue and orbital fat tissue from patients with thyroid-associated ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1194-9.

(29) Bahn RS, Heufelder AE. Pathogenesis of Graves´ ophthalmopathy. N Engl J Med 1993;329:1468-75.

(30) Hudson HL, Levin L, Feldon SE. Graves' exophthalmos unrelated to extraocular muscle enlargement. Superior rectus muscle inflammation may induce venous obstruction. Ophthalmology 1991;98:1495-99.

(31) DeSanto LW. The total rehabilitation of Graves' ophthalmopathy. Laryngoscope 1980;90:1652-78.

(32) Nafzigger HC. Pathologic changes in the orbit. Arch Ophthalmol 1933;9:1-12.

(33) Day RM, Carrol FD Optic nerve involvement associated with thyroid dysfunction. Arch Ophthalmol 1962;67:289-97.

(34) Wiersinga WM. Graves' ophthalmopathy. Thyroid International 1997;(3):3.

(35) Hartmann K, Meyer-Schwickerath R. Measurement of venous outflow pressure in the central retinal vein to evaluate intraorbital pressure in Graves' ophthalmopathy: a preliminary report. Strabismus 2000;8:187-93

(36) Alp MN, Ozgen A, Can I, Cakar P, Gunalp I. Colour Doppler imaging of the orbital vasculature in Graves' disease with computed tomographic correlation. Br J Ophthalmol 2000;84:1027-30

(37) Anderson RL, Tweeten JP, Patrinely JR, Garland PE, Thiese SM. Dysthyroid optic neuropathy without extraocular muscle involvement. Ophthalmic Surg 1989;20:568-74

(38) Forbes G, Gorman CA, Brennan MD, Gehring DG, Ilstrup DM, Earnest F. Ophthalmopathy of Graves´ disease: computerized volume measurements of the orbital fat and muscle. Am J Neuroradiol 1986;7:651-6.

(39) Bartalena L, Martino E, Marcocci C, Bogazzi F, Panicucci M, Velluzzi F, Loviselli A, Pinchera A. More on smoking habits and Graves´ ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 1989;12:733-7

(40) Ericsson U-B and Lindgärde F. Effects of cigarette smoking on thyroid function and the prevalence of goitre, thyrotoxicosis and autoimmune thyroiditis. J Intern Med 1991;229:67-71

(41) Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves´ disease. JAMA 1993;269:479-82

(42) Shine B, Fells P, Edwards OM, Weetman AP. Association between Graves´ ophthalmopathy and smoking. Lancet 1990;1:1261-3

(43) Tallstedt L, Lundell G, Taube A. Graves´ ophthalmopathy and tobacco smoking. Acta Endocrinol (Copenh) 1993;129:147-50.,

(44) Winsa B, Mandahl A, Karlsson FA. Graves´ disease, endocrine ophthalmopathy and smoking. Acta Endocrinol (Copenh)1993;128:156-60

(45) Bartalena L, Bogazzi F, Tanda ML, Manetti L, Dell´Unto E, Martino E. Cigarette smoking and the thyroid. Eur J Endocrinol 1995;133:507-12

(46) Hofbauer LC, Muhlberg T, Konig A, Heufelder G, Schworm H-D, Heufelder AE. Soluble interleukin-1 receptor antagonist serum levels in smokers and nonsmokers with Graves´ ophthalmopathy undergoing orbital radiotherapy J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2244-47.

(47) Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML, Manetti L, Dell´Unto E, Bartolomei MP, Nardi P, Martino E, Pinchera A. Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves´ opthalmopathy Ann Intern Med 1998;129:632-5

(48) Krogh Rasmussen Å, Nygaard B, Feldt-Rasmussen U. 131I and thyroid-associated ophthalmopathy. Eur J of Endocrinol 2000;143:155-160

(49) Metcalfe RA, Weetman AP. Stimulation of extraocular muscle fibroblasts by cytokines and hypoxia: possbile role in thyroid-associated ophthalmopaty. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40:67-72.

(50) Salvi M, Pedrazzoni M, Girasole G, Giuliani N, Minelli R, Wall JR, Roti E. Serum concentrations of proinflammatory cytokines in Graves´ disease: effect of treatment, thyroid function, opthalmopathy and cigarette smoking. Eur J Endocrinol 2000;143:197-202.

(51) Bartalena L, Manetti L, Tanda ML, Dell´Unto E, Mazzi B, Rocchi R, Barbesino G, Pinchera A, Marcocci C. Soluble interleukin-1 receptor antagonist concentration in patients with Graves´ ophthalmopathy is neither related to cigarette smoking nor predictive of subsequent response to glucocorticoids. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;52:647-51.

(52) Werner SC. Classification of the eye changes of Graves´ disease. J Clin Endocrinol Metab 1969;29:982-4.

(53) Werner SC. Modification of the classification of the eye changes of Graves' disease: recommendations of the ad hoc committee of the American Thyroid Association. J Clin Endocrinol Metab 1977;44:203-4.

(54) Wiersinga WM, Smit T, Gaag R, Mourits M, Koorneef L. Clinical presentation of Graves' ophthalmopathy. Ophthalmic Res 1989;21:73-82.

(55) Tucker SM, Tucker NA, Lindberg JV: Thyroid Eye Disease I: Tasman W, Jaeger EA (red) Duane's Clinical Ophthalmology, Lippincott Williams & Wilkins, USA, 2000;2;36:5

(56) Char DH. Thyroid Eye disease. 3e uppl. Butterworth-Heinemann, USA 1997, sid 37-62.

(57) Cockerham KP, Kennerdell JS. Focal points: Thyroid-associated orbitopathy. American Academy of Ophthalmology 1997;15(1):1-14.

(58) Gay AJ, Wolkstein MA. Topical guanethidine therapy for endocrine lid retraction. Arch Ophthalmol 1966;76:364-7

(59) Rootman J, Patel S, Berry K, Nugent R. Pathological and clinical study of Müller's muscle in Graves' ophthalmopathy. Can J Ophthalmol 1987;22:32-6

(60) Char DH. Thyroid Eye disease. 3e uppl. Butterworth-Heinemann, USA 1997, sid 128-9.

(61) Sneddon JM, Turner P. Adrenergic blockade and the eye signs of thyrotoxicosis. Lancet 1966;2:525-7

(62) Bartley GB. The differential diagnosis and classification of eyelid retraction. Ophthalmology 1996;103:168-76.

(63) Waller RR, Jacobson DH. Endocrine ophthalmopathy: differential diagnosis. I Gorman CA, Campbell RJ, Dyer JA (red) The Eye and Orbit in Thyroid Disease. Raven Press, New York s 213-20, 1984.

(64) Sergott RC, Felberg NT, Savino PJ, Blizzard JJ, Schatz NJ. The clinical immunology of Graves' ophthalmopathy. Ophthalmology 1981;88:484-7.

(65) Summerskill WHJ, Molnar GD. Eye signs in hepatic cirrhosis. N Eng J Med 1962;266:1244-8.

(66) Frueh BR. Why the NOSPECS classification of Graves' eye disease should be abandoned, with suggestion for the characterization of the disease. Thyroid 1992;2:85-8.

(67) Gorman CA. The presentation and management of endocrine ophthalmopathy. Clin Endocrinol Metab 1978;7:67-96.

(68) Bahn RS, Gorman CA. Choice of therapy and criteria for assessing treatment outcome in thyroid-associated ophthalmopathy. Endocrinol Metab Clin North Am 1987;16:391-407.

(69) Hay ID. Clinical presentations of Graves' ophthalmopathy. I Gorman CA, Waller RR, Dyer JA (red) The eye and Orbit in Thyroid Disease. Raven Press. New York. 1984. s 129-142.

(70) Hudson HL, Levin L, Feldon SE. Graves' exophthalmos unrelated to extraocular muscle enlargement. Superior rectus muscle inflammation may induce venous obstruction. Ophthalmology 1991;98:1495-9.

(71) Feldon SE. Objective measurement of orbital changes in Graves' ophthalmopathy. Thyroid 1992;2 (S1).

(72) Werner SC. Modification of the classification of the eye changes of Graves' disease: recommendations of the ad hoc committee of the American Thyroid Association. J Clin Endocrinol Metab 1977;44:203-4.

(73) Migliori ME, Gladstone GJ. Determination of the normal range of exophthalmometric values for black and white adults. Am J Ophthalmol 1984;98:438-442.

(74) Amino N, Yuasa T, Yabu Y, Miyai K, Kumahara Y. Exophthalmos in autoimmune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 1980;51:1232-4.

(75) Kahaly G, Böckman H, Beyer J, Bischoff S. Long-term observation of endocrine ophthalmopathy and retrospective appraisal of therapeutic measures. J Endocrinol Invest 1990;13:287-92.

(76) Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, Panicucci M, Lepri A, Pinchera A. Use of corticosteroids to prevent progression of Graves´ ophthalmopathy after radioiodine for hyperthyroidism. N Eng J Med 1989;321:1349-52.

(77) Forrester JV, Sutherland GR, McDougall IR. Dysthyroid ophthalmopathy: orbital evaluation with B-scan ultrasonography. J Clin Endocrinol Metab 1977;45:221-4.

(78) Skalka HW. The use of ultrasonography in the diagnosis of endocrine orbitopathy. Neurol Ophthalmol 1980;1:109.

(79) Hodes BL, Stern G. Contact B-scan echographic diagnosis of ophthalmopathic Graves' disease. J Clin Ultrasound 1975;3:255-61.

(80) Hallin ES, Feldon SE. Graves´ophthalmopathy: correlation of clinical signs with measures derived from computed tomography. Br J Ophthalmol 1988;72:678-82.

(81) Feldon SE, Weiner JM. Clinical significance of extraocular muscle volumes in Graves' ophthalmopathy. A quantitative computed tomography study. Arch Ophthalmol 1982;100:1266-9.

(82) Hamed LM, Lessner AM. Fixation duress in the pathogenesis of upper eye lid retraction in thyroid orbitopathy. A prospective study. Ophthalmology 1994;101:1608

(83) Rundle FF. Eye signs of Graves´disease. I Pitt-Rivers R, Ttrotter WR (red) The Thyroid. Buttewrworths & Co, Washington DC 1964, s 171-97.

(84) Gamblin GT, Harper DG, Galentine P, Buck DR, Chernow B, Eil C. Prevalence of increased intraocular pressure in Graves' disease - evidence of frequent subclinical ophthalmopathy. N Eng J Med 1983;308:420-4.

(85) Pohjanpelto P. The thyroid gland and intraocular pressure. Tonographic study of 187 patients with thyroid disease. Acta Ophthalmol (Copenh) 1968;:Suppl 97:1-70.

(86) Braley AE. Malignant exophthalmos. Am J Ophthalmol 1953;36:1286

(87) Ohtsuka K, Nakamura Y. Open-angle glaucoma associated with Graves' disease. Am J Ophthalmol 2000; 129: 613-7

(88) Kalman R, Mourits MP. Prevalence and management of elevated intraocular pressure in patients with Graves' orbitopathy. Br J Ophthalmol 1998;82:754-757.

(89) Cockerham KP, Pal C, Jani B, Wolter A, Kennerdell. The prevalence and implications of ocular hypertension and glaucoma in thyroid-associated orbitopathy. Ophthalmology 1997;104:914-7.

(90) Gilbard JP, Farris RL. Ocular surface drying and tear film osmolarity in thyroid eye disease. Acta Ophthalmol (Copenh) 1983;61:108-16.

(91) Khalil HA, de Keizer RJ, Kijlstra A. Analysis of tear proteins in Graves' ophthalmopathy by high performance liquid chromatography. Am J Ophthalmol 1988;106:186-90

(92) Khurana AK, Sunder S, Ahluwalia BK, Malhotra KC. Tear film profile in Graves' ophthalmopathy. Acta Ophthalmol (Copenh) 1992;70:346-9.

(93) Terry JE, Hill RM. Human tear osmotic pressure. Diurnal variations and the closed eye. Arch Ophthalmol. 1978;96:120-2.

(94) Sergott RC, Glasner JS. Graves' ophthalmopathy. A clinical immunologic review. Surv Ophthalmol 1981;26:1-21.

(95) Neigel JM, Rootman J, Belkin RI, Nugent RA, Drance SM, Beattie CW, Spinelli JA. Dysthyroid optic neuropathy. The crowded apex syndrome. Ophthalmology 1988;95:1515-21.

(96) Henderson JW. Optic neuropathy of exophthalmic goiter (Graves' disease). Arch ophthalmol. 1958;59:471-80.

(97) Trobe JD, Glaser JS, Laflamme P. Dysthyroid optic neuropathy. Clinical profile, rationale for management. Arch Ophthalmol 1978;96:1199-209.

(98) Hedges TR, Scheie HG. Visual field defects in exophthalmos associated with thyroid isease. Arch Ophthalmol 1955;54:885-92.

(99) Igersheimer J. Visual changes in progressive exophthalmos. Arch Ophthalmol 1955;53:94-103.

(100) Hallin ES, Feldon SE, Luttrell J. Graves' ophthalmopathy: effect of transantral orbital decompression on optic neoropathy. Br J Ophthalmol 1988;72:683-7.

(101) Leone CR, Bajandas FJ. Inferior orbital decompression for dysthyroid optic neuropathy. Ophthalmology 1981;88:525-32.

(102) Gasser P, Flammer J. Optic neuropathy of Graves' disease. Ophthalmologica 1986;192:22.

(103) Rosen CE, Burde RM. Pathophysiology and etiology of Graves' ophthalmopathy. I Falk SA (red) Thyroid Disease: Endocrinology, Surgery, Nuclear Medicine and Radiotherapy, New York, Raven Press, 1990 s 255.

(104) Kendall-Taylor P, Perros P Clinical presentation of thyroid associated orbitopathy. Thyroid 1998;8:427-8

(105) Hales IB, Rundle FF. Ocular changes in Graves´ disease. A long-term follow-up study. Q J Med 1960;29:113-26

(106) Perros P, Crombie AL, Kendall-Taylor P. Natural history of thyroid associated ophthalmopathy. Clin Endocrinol(Oxf) 1995;42:45-50

(107) Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, Jacobsen SJ, Ilstrup DM, Garrity JA, Gorman CA. The treatment of Graves´ opthalmopathy in an incidence cohort. Am J Ophthalmol 1996;121:200-06.

(108) Char DH. Thyroid Eye disease. 3e uppl. Butterworth-Heinemann, USA 1997, sid 150.

(109) Musch DC, Freuh BR, Landis JR. The reliability of Hertel exophthalmometry. Observer variation between physician and lay readers. Ophthalmology 1985;92:1177-80.

(110) Hamilton HE, Schultz RO, DeGowin EL. The endocrine eye lesion in hyperthyroidism. Its evidence and course in 165 patients treated for thyrotoxicosis with iodine-131. Arch Intern Med 1960;105:675-85.

(111) Bahn RS, Garrity JA, Bartley GB, Gorman CA. Diagnostic evaluation of Graves' ophhalmopathy. Endocrin Metabol Clin North Am 1988;17:527-45.

(112) Hart WM. Intraocular pressure. I Hart WM (red) Adler's Physiology of the Eye. 9e uppl. Mosby Year Book, USA, 1992, s 264.

(113) Frenander C, Åsman P, Hallengren B. Correlation between subjective visual disturbances and objective visual field and visual acuity status in patients with Graves' disease. Inv Ophthalmol Vis Sci 2001;42(S4):861.

(114) Frenander C Åsman P, Test reliability with Humphrey SITA perimetry in thyroid-associated ophthalmopathy. Ophthalmic Research, 1998;30 (S1):44.

(115) Sharanjeet-Kaur, Dickinson CM, O'Donoghue E, Murray IJ. Spectral sensitivity in patients with dysthyroid eye disease. Ophthalmic Physiol Opt 1997;17:232-8

(116) Gerding MN, Terwee CB, Dkker FW, Koorneef L, Prummel MF, Wiersinga WM. Quality of life in patients with Graves´ ophthalmopathy is markedly decreased: measurement by the Medical Outcomes Study Instrument. Thyroid 1997;7:885-9.

(117) Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, Jacobsen SJ, Ilstrup DM, Garrity JA, Gorman CA. Long-term follow-up of Graves´ opthalmopathy in an incidence cohort. Ophthalmology 1996;103:958-62.

(118) Terwee CB, Gerding MN, Dekker FW et al? Development of a disease-specifik quality -of-life- questionnaire for patients with Graves´ ophthalmopathy: The GQ-QOl Br J Ophthalmol1998;82:773-9.

(119) Wiersinga WM, Prummel MF. An evidence-based approach to treatment of Graves´ ophthalmopathy. Endocrinol Metab Clin North Am 2000;29:297-319

(120) Prummel MF, Mourits MP, Blank L, Berghout A, Koorneef L, Wiersinga WM. Randomised double-blind trial of prednisone vs radiotherapy in Graves´ ophthalmopathy. Lancet 1993;342:949-54.

(121) Mourits MP, Koorneef L, Wiersinga WM,. Prummel MF, Berghout A, vdGaag R. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves´ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Opthalmol 1989;73:639-44

(122) Pinchera A, Wiersinga W, Glinoer D, Kendall-Taylor P, Koorneef L, Marcocci C, Schleusener H, Romaldini J, Niepominiscze H, Nagataki S, Izumi M, Inoue Y, Stockigt J, Wall J, Greenspan F, Solomon D, Garrity J, Gorman CA. Classification of eye changes of Graves´ disease. Thyroid 1992;2:235-6.

(123) Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM, Koorneef L. Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves´ ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;47:9-14

(124) DeGroot LJ, Mangklabruks A, McCormick M. Comparison of RA131I treatment protocols for Graves´ disease. J Endocrinol Invest 1990;13:111-8;

(125) Gwynup G, Elias AN, Anscher MS. Effect on exophthalmos of various methods of treatment of Graves´ disease. JAMA 1982;247:2136-8.

(126) Karlsson AF, Westermark K, Dahlberg PA, Jansson R, Enoksson P. Ophthalmopathy and thyroid stimulation. Lancet 1989;2:691

(127) Prummel MF, Wiersinga WM, Mourits MP, Koorneef L, Berghout A, van der Gaag R. Effect of abnormal thyroid function on the severity of Graves´ ophthalmopathy. Arch Int Med 1990;150:1098-1101

(128) Kung AWC, Yau CC, Cheng A. The incidence of ophthalmopathy after radioiodine therapy for Graves´ disease: prognostic factors and the role of methimazole. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:542-6

(129) Tallstedt L, Lundell G, Blomgren H, Bring J. Does early administration of thyroxine reduce the development of Graves´ ophthalmopathy after radioiodine treatment? Eur J Endocrinol 1994;130:494-7.

(130) DeGroot LJ, Gorman CA, Pinchera A, Bartalena L, Marcocci C, Wiersinga WM, Prummel MF, Wartofsky L, Marcocci C. Therapeutic controversies. Retro-orbital radiation and radioactive iodide ablation of the thyroid may be good for Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:339-40.

(131) Lazarus JH. Relation between thyroid eye diseaseand type of treatment of Graves´ hyperthyroidism. Thyroid 1998;8:437.

(132) Sridama V, DeGroot LJ. Treatment of Graves´ disease and the course of ophthalmopathy. Am J Med 1989;87:70-3.

(133) Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, Manetti L, Tanda ML, Dell´Unto E, Bruno-Bossio G, Nardi M, Bartolomei MP, Lepri A, Rossi G, Martino E, Pinchera A. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves´ ophthalmopathy. N Eng J Med 1998;338:73-8.

(134) Hallengren B, Forsgren A, Melander A. Effects of antithyroid drugs on lymphocyte function in vitro. J Clin Endocrinol Metab 1980;51:298-301.

(135) Pinchera A, Liberti P, Martino E, Fenzi GF, Grasso L, Rovis L, Baschieri L, Doria G.Effects of antithyroid therapy on the long-acting thyroid stimulator and the antithyroglobulin antibodies. J Clin Endocrinol Metab 1969;29:231-8.

(136) Vitti P, Rago T, Chiovato L, Pallini S, Santini F, Fiore E, Rocchi R, Martino E, Pinchera A. Clinical features of patients with Graves´ disease undergoing remission after antithyroid drug treatment. Thyroid 1997;7:369-75.

(137) Marcocci C, Bruno-Bossio G, Manetti L, Tanda ML, Miccoli P, Iacconi P, Bartolomei P, Nardi M, Pinchera A, Bartalena L. The course of Graves´ ophthalmopathy is not influenced by near total thyroidectomy: a case-control study. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;51:503-8

(138) Chiovato L, Fiore E, Vitti P, Rochi R, Rago T, Dokic D, Latrofa F, Mammoli C, Lippi F, Ceccarelli C, Pinchera A.. Outcome of thyroid function in Graves´ patients treated with radioiodine: role of thyroid-stimulating and thyrotropin-blocking antibodies and of radioiodine-induced thyroid damage J Clin Endocrinol Metab 1998;83:40-6

(139) Catz B, Persik SL. Total thyroidectomy in the management of thyrotoxic and euthyroid Graves´ disease. Am J Surg 1969;118:435-9.

(140) Weetman AP, Harrison BJ. Ablative or non-ablative therapy for Graves´ hyperthyroidism in patients with ophthalmopath. J Endocrinol Invest 1998;21:472-5.

(141) Winsa B, Rastad J, Åkerström G, Johansson H, Westermark K, Karlsson FA. Retrospective evaluation of subtotal and total thyroidectomy in Graves´ disease with and without endocrine ophthalmopathy. Eur J Endocrinol 1995;132:406-12

(142) DeGroot LJ, Benjasuratwong Y. Evaluation of thyroid ablative therapy for ophthalmopathy of Graves´ disease. Orbit 1996;15:187-96.

(143) DeGroot LJ Radioiodine and the immune system. Thyroid 1997;7:259-64.

(144) Wiersinga WM. N Engl J Med Preventing Graves´ ophthalmopathy. 1998;338:121-2.

(145) Weetman AP, Wiersinga WM. Current management of thyroid-associated ophthalmopathy in Europe. Results of an international survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;49:21-8. .

(146) Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, Bruno-Bossio G, Pinchera A. Glucocorticoid therapy of Graves´ ophthalmopathy. Exp Clin Endocrinol 1991;97:320-8

(147) Smith TJ Dexamethasone regulation of glycosaminoglycan synthesis in cultured human fibroblasts:similar effects of glucocorticoid and thyroid hormone therapy. J Clin Invest 1984;64:2157-63

(148) Smith TJ, Bahn RS, Gorman CA. Hormonal regulation of hyaluronate synthesis in cultured fibroblasts; evidence for differences between retroocular and dermal fibroblasts. JCEM 1989;69:1019-23

(149) Bartalena L, Marcocci C, Pinchera A. Treating severe Graves´ opthalmopathy. Bailliere´s Clin Endocrinol Metab 1997;11:521-36

(150) Krassas GE, Heufelder AE. Immunosuppressive therapy in patients with thyroid eye diease: an overview of current concepts. Eur J Endocrinol 2001;144:311-318.

(151) Mori S, Yoshikawa N, Horimoto M, Yoshimura M, Ogawa Y, Nishikawa M, Inada M. Thyroid stimulating antibody in sera of Graves´ ophthalmopathy patients as a possbile marker for predicting the efficacy of methylprednisolone pulse therapy. Endocrine J 1995;42:442-8

(152) Kendall-Taylor P, Crombie AL, Stephenson AM, Hardwick M, Hall K. Intravenous methylprednisolone in the treatment of Graves´ ophthalmopathy. Br Med J 1988;297:1574-8.

(153) Guy JR, Fagien S, Donovan JP, Rubin ML. Methylprednisolone pulse therapy in severe dysthyroid optic neuropathy. Opthalmology 1989;96:1048-53.

(154) Prummel MF, Wiersinga WM. Immunomodulatory treatment of Graves´ ophthalmopathy. Thyroid 1998;8:545-8.

(155) Perros P, Kendall-Taylor P Medical treatment for thyroid-associated ophthalmopathy. Progress in thyroid associated ophthalmopathy. Satellite symposium 12 ^th International thyroid congress Kyoto October 21, 2000. Program&Abstract Book 59-62.

(156) Marcocci C, Bartalena L, Panicucci M, Marconcini C, Cartei F, Cavallacci G, Laddaga M, Campobasso G, Baschieri L, Pinchera A. Orbital cobalt irradiation combined with retrobulbar or systemic corticosteroids for Graves´ ophthalmopathy: a comparative study. Clin Endocrinol (Oxf)1987;27:33-42

(157) Bartalena L, Marcocci C, Manetti L, Tanda ML, Dell´Unto E, Rocchi R, Cartei F, Pinchera A. Orbital radiotherapy for Graves´ opthalmopathy. Thyroid 1998;8:439-41.

(158) Kahaly G, Beyer J. Immunosuppressant therapy of thyroid eye disease. KLin Wochenschr 1988;66:1049-59.

(159) Kahaly GJ, Rosler HP, Pitz S, Hommel G. Low versus high dose radiotherapy for Graves´ ophtalmopathy: a randomized, single blind trial. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:102-8

(160) Kriss JP, Peterson IA, Donaldson SS, McDougall IR. Supervoltage orbital radiotherapy for progressive Graves´ ophthalmopathy: results of a twenty year experience. Acta Endocrinol (Copenh) 1989;121 (Suppl 2):154-9.

(161) Marcocci C, Bartalena L, Bogazzi F, Bruno-Bossio G, A, Pinchera A. Role of orbital radiotherapy in the treatment of Graves´ ophthalmopathy. Exp Clin Endocrinol 1991;97:332-7

(162) Mourits MP, van Kempen, Harteveld ML, Garcia Garcia MB, Koppeschar HPF, Tick L, Terwee CB. Radiotherapy for Graves´ orbitopathy: randomised placebo-controlled study. Lancet 2000;355:1505-9.

(163) Gorman CA, Garrity JA, Fatourechi V, Bahn RS, Petersen IA, Stafford SL, Earle JD, Forbes GS, kline RW, Bergstralh EJ, Offord KP, Rademacher DM, Stanley NM, Bartley GB. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study of orbital radiotherapy for Graves´ophthalmopathy Ophthalmology 2001;708:1523-34.

(164) Palmer D, Greenberg P, Cornwell P, Parker RG. Radiation therapy for Graves' ophthalmopathy: a retrospective analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13:1815-20.

(165) Donaldson SS, Bagshaw MA, Kriss JP. Supervoltage orbital radiotherapy for Graves' ophthalmopathy. JCEM 1973;37:276-85.

(166) Bartalena L, Marcocci C, Chiovato L, Laddaga M, Lepri G, Andreani D, Cavallacci G, Basschieri L, Pinchera A. Orbital cobalt irradiation combined with systemic corticosteroids for Graves´ ophthalmopathy: comparison with systemic cortiocsteroids alone.J Clin Endocrinol Metab 1983;56:1139-44

(167) Miller ML, Goldberg SH, Bullock JD. Radiation retinopathy after standard radiotherapy for thyroid-related ophthalmopathy. Am J Opthalmol1991;112:600-601.

(168) Tallstedt L, Lundell G, Lundell M,Blomgren H. Is there a risk of retinopathy after retrobulbar radiotherapy for Graves´ ophthalmopathy? A preliminary report. Proceedings of the VIth International Symposium on Graves´ ophthalmopathy, Amsterdam, November 27-28, 1998

(169) Snijders-Keilholz A, DE Keizer RJW, Goslings BM, Van Dam EWCM, Jansen JTM, Broerse JJ. Probable risk of tumor induction after retro-orbital irradiation for Graves´ ophthalmopathy. Radiother Oncol 1996;38:69-71.

(170) Tallstedt L Surgical treatment of thyroid eye disease. Thyroid 1998;8:447-52.

(171) Garrity JA, Fatourechi V, Bergstralh EJ, Bartley GB, Beatty CW, DeSanto LW, Gorman CA. Results of transantral orbital decompression in 428 patients with severe Graves´ ophthalmopathy. American J Ophthalmol 1993;116:533-47.

(172) Metson R, Dallow RL, Shore JW . Endoscopic orbital decompression. Laryngoscope 1994;104:950-7

(173) Shorr N, Baylis HI, Goldberg RA, Perry JD. Transcaruncular approach to the medial orbit and orbital apex. Ophthalmology 2000;107:1459-63