Viktig information till läsarna:
Författarna till detta dokument, eventuella granskare och utgivaren av dokumentet har gjort stora ansträngningar för att försäkra sig om att behandlingar, läkemedel och doseringar som nämns i dokumentet är korrekta och att informationen i dokumentet ansluter sig till vetenskap och klinisk erfarenhet vid publikationstillfället. Kunskapen om olika sjukdomstillstånd och deras behandling förändras dock successivt. Kontinuerlig forskning, ökande klinisk erfarenhet, rimliga åsiktsskillnader mellan olika auktoriteter, unika aspekter på den enskilda kliniska situationen och möjligheten av felaktighet i dokumentet pga den mänskliga faktorn under framställandet av ett dokument, kräver dock att läsaren använder sitt eget individuella omdöme, när vederbörande fattar kliniska beslut, och att läsaren om nödvändigt kontrollerar informationen i dokumentet via andra kunskapskällor. Läsaren uppmanas särskilt att noga genomläsa fabrikantens produktinformationen för varje läkemedel, innan det förskrives eller administreras, speciellt om läkemedlet är obekant för läsaren eller om det användes sällan.
Definition
Epidemiologi
Etiologi
Prevention
Klinisk bild
Symtom
Utredning
Differentialdiagnoser
Behandling
Prognos
Uppföljning
Sammanfattning
Referenser
Dokumentinformation
Kliniska riktlinjer - Retinoblastom
Retinoblastom är en ovanlig elakartad tumör hos barn som börjar i ögats näthinna.
Sjukdomen beskrevs redan 1597 av Petrus Pavius i Amsterdam. James Wardrup (1809) uppfattade tumören som ett specifikt tillstånd och kallade den fungus haematodes. Han föreslog redan då, när det ännu inte fanns tillgång till narkos, bortoperation av ögat som livsräddande behandling. Efter att Helmholtz uppfunnit oftalmoskopet 1851 kunde diagnosen ställas tidigare, och när narkosen kom i mitten av 1800-talet ökade benägenheten att operera. Detta kom att förbättra prognosen dramatiskt. Virchow (1864) beskrev den histologiska (mikroskopiska) bilden och kallade tumören för näthinnegliom.
Flexner (1891) och Wintersteiner (1897) beskrev
de typiska rosettbildningarna (figur l)
och hävdade att tumören har ett neuroepitelialt ursprung.
Allt fler har efter detta hävdat att tumören uppkom
mer ur primitiva retinoblaster. 1926 accepterade den amerikanska
oftalmologiska societeten namnet retinoblastom, som sedan dess
är allmänt vedertagen (Jackson 1926).
Ungefär 1 av 15.000 levande födda barn får/har retinoblastom (tabell 1). Den är näst efter malignt melanom den vanligaste maligna tumören i ögat. Av tabellen får man intrycket att frekvensen ökar, vilket skulle kunna förklaras av att det rör sig om en ärftlig sjukdom som flertalet numera överlever, och därmed för vidare. Det finns dock undersökningar som skulle tala emot detta (Tamboli et al. 1990). I Sverige finns bara en incidensstudie (Kock & Naeser 1978), som visade en förekomst av 1:18000.
Retinoblastom är lika vanligt hos båda könen. Det finns inte heller någon skillnad mellan höger och vänster öga. Tumören diagnostiseras i genomsnitt när barnet är omkring 18 månader gammalt. Dubbelsidiga fall upptäcks i genomsnitt runt 12 månaders ålder, medan ensidiga diagnostiseras senare, vid cirka 24 månader. Fall har dock rapporterats såväl hos nyfödda som hos vuxna (Bishop & Madsen 1975; Shields et. al 1991; Shields et al.1976).
En nyare undersökning visar att 60 procent av tumörerna
i det första ögat hos barn med ärftlig tumör
upptäcks innan barnet är sex månader. Före
12 månaders ålder har 90 procent upptäckts, och
vid 28 månaders ålder har 100 procent upptäckts.
I det andra ögat uppträder 27 procent av tumörerna
före sex månader, 64 procent före 12 måndader,
91 procent före 30 månader, samt 100 procent före
44 månader (Abrahamsson 1998).
Tabell 1
|
|
| |
| Hemmes 1931 | |||
| Grifith & Sorsby 1944 | |||
| Falls &Neel 1951 | |||
| Bohringer 1956-1958 | |||
| Stevensson & Martin 1957 | |||
| Hemmes 1958 | |||
| Macklin 1959 | |||
| Bech & Jensen 1961 | |||
| Mork 1961 | |||
| Happert & Kimmijser 1966 | |||
| Suckling et al 1970 | |||
| Barry & Mullaney 1971 | |||
| Kock & Naeser 1978 | |||
| Sanders et al 1988 | |||
| Tamboli et al 1990 | |||
| National registry of Retinoblastom 1992 |
Förekomsten av retinoblastom i olika delar av världen är tämligen konstant, vilket talar för att miljöfaktorer inte skulle spela någon roll för orsak/uppkomst. Det finns heller inte något i litteraturen som skulle peka på annan orsak än den genetiska.
Innan man på 1860-talet kunde behandla retinoblastom med operation dog nästan alla patienterna av tumörsjukdomen. Någon misstanke om ärftlighet förelåg inte förrän senare, när fler patienter överlevde.
Knudson framförde 1971 sin "two hit hypothesis" som grundar sig på jämförande analys, nämligen att det fordrades två kompletterande tumörframkallande mutationer för att en tumör skall uppstå. Han menade att om den första mutationen är germinal (dvs drabbar könscellerna, får alla celler hos patienten denna skada. Om den andra mutationen drabbar somatiska celler som redan har en skada, uppkommer en tumör som ofta drabbar på flera sätt områden och/eller bilateralt. Om båda mutationerna drabbar en somatisk cell uppstår en icke ärftlig tumör (Dryja 1989).
Första gången man fick någon uppfattning om var skadan satt, var när Stallard 1962 kunde rapportera om ett barn som hade retinoblastom i samband med en skada på den s.k. D-gruppkromosomen, som omfattade kromosomerna 13, 14 och 15. 1976 visade Knudsen et al. att skadan satt i kromosom 13, och gav syndromet namnet 13 deletion syndrom.
Nyare teknologi kunde visa att detta syndrom var lokaliserat till band 14 på kromosom 13 (Yanis och Ramsey 1978) (figur 2). Sparkes et al (1980) visade att en skada på 13q1.4 minskade esteras D-aktiviteten till hälften och kunde användas som en markör, som visade att de två loci låg mindre än 10 millioner baspar från varandra. Cavanee et al. kunde 1983 visa att utveckling av retinoblastom var relaterat till en muterad allel i 13q1.4.
Retinoblastomgenen (Rb-1) är en stor gen som omfattar 200 000 baspar (Friends et al.1986). Enligt Dryja et al (1986) består genen av 27 exoner med en storlek på 31-1873 baspar. Genen producerar ett tosfoprotein (RB protein) som reglerar celldelningen genom bindning till DNA. Genen är en tumörsuppressorgen som påverkar cellens tillväxt och utveckling (Murphree och Benedict 1984, Nordenskiöld et al. 1984, Nordenskiöld et al. 1985, Gallie et al. 1984). Detta förklarar den ökade risken för utveckling av andra maligna tumörer senare i livet (se nedan). För att en tumör, bl.a. retinoblastom, skall uppkomma fordras att båda kopiorna av genen har förlorats, deleterats, muterats eller inaktiverats. Detta bekräftar den av Knudson (1971) framlagda hypotesen och förklarar också varför retinoblastom är recessiv på cellulär nivå, men ändå nedärvs autosomalt dominant med ofullständig penetrans (cirka 90 procent). I detta sammanhang är det intressant att notera att Rb-1 genen uttrycks i alla kroppens celler, men inaktivering leder bara till tumörer i enstaka organ, framför allt i retina och skelettet.
Den ökade kunskapen om Rb-1-genen leder möjligen i framtiden till genterapi. (se behandling).
Bland patienter med retinoblastom är 40 procent dubbelsidiga och 60 procent ensidiga. De dubbelsidiga är alltid orsakade av en medfödd mutation. De flesta är dock nya mutationer, och därför har bara 6-8 procent av alla patienter med dubbelsidig retinoblastom en nära släkting med sjukdomen. Av patienter med ensidig retinoblastom har 80-85 procent inte en medfödd mutation, varför de inte för sjukdomen vidare.
Man kan dock inte på enbart den kliniska bilden förutsäga risken för ärftlighet.
Med utgångspunkt från 90 procents penetrans och med studier av familjer med retinoblastom (Gordon H.1974, Carlsson et al. 1979) kan man bedöma risken för att en tumör ska uppstå eller utvecklas. En schematisk riskbedömning publicerades i läkartidningen 1984 (Nordenskiöld et al.) (Figur 3).
Direkt mutationsanalys är vanligtvis alltför komplicerad och arbetskrävande för att kunna användas på flertalet patienter. Om det bara finns en person i familjen med retinoblastom kan man därför idag inte fastställa med laboratoriemetoder om andra nära släktingar bär på anlaget. Om det däremot finns två sjuka i en familj kan man med kopplingsanalys i regel avgöra vilka andra släktingar som bär på anlaget och i sin tur riskerar att få sjuka barn.
Tidpunkten för diagnosen spelar stor roll för risken att flera tumörer skall uppstå. Risken anges till 58 procent om upptäckten sker före tre månaders ålder, 45 procent före 6 månader och 14 procent om upptäckten sker efter sex månader (Abramson et al. 1992).
Det är med modern genetisk metodik möjligt att göra fosterdiagnostik i samband med graviditet när de blivande föräldrarna har anlaget (Onadin et al. 1992). Erfarenhetsmässigt finns det dock sällan någon efterfrågan.
När retinoblastom diagnostiseras har tumören oftast nått ett avancerat stadium åtminstone i ena ögat, varför man inte så ofta ser de små primära tumörerna. Dem kan man dock se någon gång i det andra ögat vid dubbelsidiga tumörer eller vid kontroll av familjära tumörer. Små tumörer är tunna, genomskinliga och gråvita utan speciellt avvikande vaskularisering (kärlförsörjning). Vid tillväxt antar tumören en alltmer ogenomskinlig vit struktur med områden av förkalkningsliknande förändringar, så kallade "cottage cheese"-utseende. Senare tillkommer atypiska artärer och vener. Tumören kan nu växa på tre olika sätt:
Endofytiskt: D.v.s. den växer från näthinnans yta diffust in mot glaskroppen (figur 4) med risk för spridning dit och till främre kammaren och iris. Tumörens yta är fluffig och dåligt avgränsad (figur 5) samt försedd med atypiska kärl. Ur differentialdiagnostisk synpunkt är bilden relativt typisk .
Exofytiskt : Växer utåt och lyfter upp näthinnan till en alltmer tilltagande amotio (näthinneavlossning) (figur 6). Ibland kan det vara svårt att avgöra om det finns någon tumör, men oftast hittar man multinodulära massor bakom den avlossade näthinnan (figur 7). Här kan en ultraljudsundersökning vara avgörande.
Diffust: Detta är en sällsynt form som oftast diagnostiseras sent på grund av differentialdiagnostiska svårigheter, då det atypiska utseendet ofta missbedöms som uveit eller degenerativa förändringar (Shoefield 1960, Morgan 1971, Shields 1988) (figur 8 och figur 9). Nästan alla patienter är äldre än genomsnittet och tumören är av allt att döma ensidig och oftast uppträder spontant (Shields 1988). Alla barn med diffus uveitbild i bakre segmentet bör utredas med tanke på diffust retinoblastom (Shields 1991).
Vid samtliga dessa växtsätt finns risk för vidare spridning till chorioidea (åderhinnan), även om Bruchs membran är relativt motståndskraftigt. Härifrån kan tumören växa ut i orbita (ögonhålan) via scleras (senhinnan) kanaler eller sprida sig haematogent (med blodet), vilket dock sker ganska sent (se prognos) (figur 10).
En större risk är spridning till opticus (synnerven)
där dock lamina cribrosa (bindvävshinna mellan ögat
och synnerven) är relativt motståndskraftig. När
den passerats, tillväxt sker en ganska snabb i opticus (
in mot hjärnan eller ut i det subarachnoidala (utrymme mellan
hjärnhinnor runt synnerven) rummet med diffus spridning (Magram
et al.1989) (figur 10, se länk ovan).
Som ovan visats har patienter med en germinal skada ett bortfall av en tumörsuppressorgen och löper därmed en ökad risk att utveckla andra tumörer senare i livet. Det rör sig främst om osteosarkom och mjukdelssarkom. Risken anges till fem procent under de första 10 åren, 18 procent under 20 år 26 procent inom 30 år (Roarty et al. 1988) och 26 procent vid 40 år (Eng 1993). Den största risken, 35 procent, löper de som fått extern stråbehandling med tumörutveckling i strålfältet. Det bör påpekas att det här rör sig om patienter som blivit behandlade för många år sedan då man gav en mycket högre stråldos än vad man gör nu. Ytterligare förhöjd risk föreligger om behandlingen kombinerats med kemoterapi (Draper et al. 1988, Sack et al. 1991).
En annan typ av tumör som förekommer i kombination med retinoblastom är tumörer i corpus pineale och paracellärt (Zimmerman et al.1982, Bader et al. 1982), och som på grund av sin histopatologiska, embryonala och immunologiska bild fått namnet "trilateralt" ("trefaldigt") retinoblastom. Frekvensen har angivits till 11 fall på 385 fall av retinoblastom (Bader et al. 1982), vilket gör 2,8 procent. Bland 56 fall av ärftligt retinoblastom var frekvensen 5,6 procent två år efter diagnosen (Lueder et al. 1991). Samtliga fall har diagnostiserats före fyra års ålder (Pesin et al. 1989). Dödligheten har i de beskrivna fallen varit nära 100 procent (Blach et al. 1994). Dock finns en rapport om lyckad behandling med kemoterapi och strålbehandling i tre fall (Nelson et al. 1992). Man diskuterar huruvida man skall göra CT eller MRI för att utreda alla fall med ärftligt retinoblastom (Markus et al 1998), men med tanke på den låga frekvensen och de dåliga utsikterna till bra behandling har vi för närvarande inte gjort detta rutinmässigt i Sverige.
Det finns en typ av retinoblastom som uppfattats som en godartad variant (Sanborn et al. 1982, Margo et al. 1983) och som fått namnet retinocytom. Den beskrivs som en väl avgränsad geléartad, lätt utbuktande tumör som försörjs av kärl i/från näthinnan (Gallie et al. 1982). Någon gång kan man hitta kalk eller prolifererande (tillväxande) pigmentepitel. Det ser då närmast ut som ett behandlat retinoblastom av "cottage cheese"-typ (se behandling). Dessa tumörer upptäcks vanligen i samband med utredning av ärftligheten och påvisas oftast inte förrän i hög ålder (i genomsnitt vid 23 års ålder) (Balmer et al. 1991).
Vanligen förblir dessa tumörer oförändrade, men det finns rapporter om omvandling till elakartade varianter (Eagle et al. 1989).
I litteraturen talas ofta om spontan tillbakagång (utläkning)
av retinoblastom (Gallie et al. 1982, Balmer et al. 1992). Den
kan variera från uppkomsten av små ärr till ftis.
Man har sagt att ftis hos ett barn utan annan förklaring
bör föra tankarna till spontan tillbakagång, utläkning.
De flesta anser numera att retinocytom och spontan regress är
olika namn på samma sak. Att påvisa dessa tumörer
är en viktig del av den genetiska utvärderingen och
bedömningen av förebyggande åtgärd (Lommatsch
1993).
Den vita pupillen är det vanligaste symtomet på retinoblastomet (56-69 procent) (figur 11), och beror oftast på en reflex från en retrolentalt (bakom linsen) belägen tumörmassa. Den kan dock ibland även förekomma vid tidigare stadier av små tumörer i makulaområdet, och ibland även vid perifert belägna tumörer när patienten riktar blicken snett. Mycket vanligt är att den här förändringen upptäcks på fotografier (figur 12).
Detta är det näst vanligaste symtomet (20-35 procent) och uppträder när tumören engagerar makula. Det är något vanligare med utåtskelning än inåtskelning. En del författare (Shields 1992) rekommenderar kontroll av centrala ögonbotten hos alla skelande barn för att utesluta bl.a. tumörer i makula.
Det är relativt vanligt att det utvecklas irisrubeos vid avancerade tumörer, vilket i sin tur kan ge upphov till hyfäma, irisheterokromi och glaukom. Irisrubeosen anses framkallas av vävnadsdöd i tumören. Dessa förändringar kan ibland vara det första symtomet, vilket kan försvåra en korrekt diagnos.
Glaskroppsblödning är ganska ovanligt men kan fördröja och försvåra diagnosen.
Vid endofytiskt retinoblastom kan det ibland förekomma att tumören sprider sig till främre kammaren, med tumörceller som liknar ett hypopyon (figur 13). Diffust retinoblastom kan likna en bakre uveit och någon gång kan tidiga infiltrat förväxlas med pars planit. Dock hittar man vanligen inga andra tecken på inflammation inuti ögat.
Vid nekros av en stor tumör förekommer ibland en inflammatorisk reaktion i orbita som kan misstolkas som orbital tumörspridning (Shields et al.1992 Mullaney 1998). Kan differentieras med CT (John-Mikolajevski 1987) och möjligen ändå bättre med MR (Ainbinder D J 1996).
Läkaren bör i första hand gå igenom med barnets föräldrar om det förekommit några ögontumörer i släkten, och om någon fått ögonen bortopererade som barn. Av differentioldiagnostiska skäl måste han/hon också fråga om det förekommit några störningar under moderns graviditet och förlossning, speciellt om hon haft röda hund, om barnets föddes för tidigt eller om det fick syrgasbehandling i samband med förlossningen. Han/hon bör också ta reda på om det finns husdjur i familjen, och om modern varit utomlands under graviditeten eller senare.
De flesta retinoblastompatienter är friska, frånsett ögonsjukdomen, men man kan rekommendera att barnet undersöks av en barnläkare med tanke på bl.a. röda hund, tuberös skleros eller trisomi 13 tecken.
Vid ögonundersökningen bör man notera om der finns någon rörelserubbning, glosögdhet eller skelning hos barnet. Man bör också kontrollera om det finns någon förvärvad färgförändring av iris. En synprövning bör om möjligt göras, innan man undersöker barnet under narkos. Även tryckmätning bör utföras.
Vid de flesta fall av retinoblastom är de främre delarna av ögat utan förändring. Förekomsten av irisrubeos, tumörceller i främre kammaren eller på iris´yta samt blödning, bör noteras. Vanligen är linsen klar, vilket ibland uppfattats som typiskt, men det finns dock undantag (Brown 1979, Friendly 1970). Kornealdiametern (hornhinne drametern) bör uppskattas, då mikrooftalmus (litet öga) anses tala mot retinoblastom, även om det finns undantag (Lee 1997, Axelsen 1978).
Vid undersökning med biomikroskopi kan man även inspektera främre delen av glaskroppen och få ett intryck av tumörens växtsätt, framför allt om det förekommer dissiminering av tumörceller, vilket är viktigt när man ska ta ställning till behandlingsform.
En ögonbottenundersökning är viktig för att man skall kunna planera behandlingen. Den görs indirekt med noggrann skleral impression (inbuktning av senhinnan), eftersom många små tumörer ofta finns i ögats periferi. Det är viktigt att dokumentera tumörernas storlek och utbredning med en skiss, eller ännu hellre med foto. Man bör försöka fastställa om tumören har spritt sig, eller om den enbart finns i själva ögat (?).
Fluorosceinangiografi (fotografisk analys av blodkärlen i ögonbotten efter injektion av fluoroscein) är vanligen inte så givande, då den är lite komplicerad att utföra och endast är av värde vid små lokala tumörer, där differentialdiagnosen är tveksam, eller för att skilja retinoblastom från tumörer som går tillbaka spontant (Ohnishi 1982).
Ultraljudsundersökning är i vissa fall en mycket värdefull teknik, speciellt vid exofytiskt (utåtväxande) växande tumörer, eller då tumören fyller ut hela bakre segmentet av ögat. Metoden är snabb och kan med lätthet användas i samband med ögonbottenundersökningen.
Det är speciellt vikigt för diagnosen att ta reda på om det förekommer kalk i tumören, eftersom det är så i 70-80 procent av alla fall av retinoblastom (figur 14 och figur 15). Men ultraljud är även en snabb metod att fastställa diagnosen, för att se tumörens utbredning och om den eventuellt växer utanför ögat (Haik 1989, Frezzotti et al. 1993). För att göra den bedömningen fordras det en erfaren undersökare.
Används som ett komplement till ultraljudsundersökning och är bl.a. bättre på att avgöra om tumören spritt sig utanför ögat och även för att påvisa kalk i tumören. (Katz 1984, Weber 1992) (figur 16 och figur 17).
Magnetkameraundersökning är enligt en del överlägsen CT då man inte utsätts för lika mycket strålning. Tumörvävnaden framträder som måttligt hyperintensiv i T1-viktade bilder (figur18) och hypointensiv i T2-viktade (figur 19) (Haik 1985, De Potter 1996 Beets Tan 1994). MR kan även skilja tumörvävnad från blödningar och exsudat (vätskeutsöndring). Skall även vara överlägsen vad gäller att diagnostisera om tumören växt ut i optikus (synnerven) (Ainbinder 1996). Tekniken är dock sämre än CT när det gäller att påvisa kalk.
Finnålspunktion anses av många vara en farlig metod med risk för spridning av tumören utanför bulben. Om den ändå är nödvändig för diagnosen bör den göras framifrån genom kornea och iris (Shields 1993, Shields 1996). Vid förekomst av ett hypopyon av okänd natur kan en punktion av främre kammaren användas som diagnostisk metod (Shields 1977) (figur 20).
Biopsi är inte aktuellt med tanke på den stora risken för att tumören sprider sig utanför bulben.
Bestämning av enzymer i kammarvätskan är en sällan använd metod som beskrivs som diagnostisk när man avgör halten av plasmalaktat dehydrogenas och fosfoglukos isomeras, som som skall vara förhöjd vid retinoblastom (Felberg et al. 1977, Abramsson 1988).
Bestämning av esteras D kan, som tidigare nämnts, även användas som en diagnostisk metod.
Innan det fanns tillgång till avancerad diagnostik i form av ultraljud, CT och MR, samt innan diagnostiken centraliserades till specialiserade grupper, var andelen felaktiga retinoblastomdiagnoser hög (16-30 procent) (Robertsson 1977, Margo 1983). Ett stort antal tillstånd som kan likna retinoblastom har listats av Shields vid undersökning av 500 fall, som remitterats under diagnosen leukokori (Shields 1992, Shields 1993). Här anges 23 tillstånd med en frekvens på 28-1 procent. De vanligaste beskrivs här nedan.
Persisterande primär hyperplastisk glaskropp (PHPV) är den vanligaste differentialdiagnosen och utgör 28 procent av Shields material. Denna missbildning, som vanligen är ensidig, består av en retrolental (bakom linsen) bindvävskaka, oftast med en kvarvarande hyaloid artär (blodåder i embryonalt öga) ned till papillen (synnervshuvudet). Genom att undersöka missbildningen med ultraljud kan man lätt skilja den från retinoblastom. Ett ytterligare tecken på att det inte rör sig om retinoblastom är att den ligger enbart retrolentalt.
Toxocaragranulom utgör 16 procent av de felaktiga diagnoserna. Det uppträder antingen akut, med en inflammatorisk massa i fundus (ögonbotten) med cellulär reaktion i glaskroppen, eller på ett utläkt stadium som ett mer välavgränsat ärr. Det kännetecknas av att patienten haft intim kontakt med husdjur, främst hundar, samt ibland av genomgången feberattack. Med hjälp av ultraljud och serumtest för toxocara canis kan man komma närmare rätt diagnos (Shields 1984, Lutz 1966).
Coats sjukdom är en förändring som utgör 16 procent av de leukokorifall som liknar retinoblastom. Detta är en ensidig förändring som uppträder hos pojkar i åldern 4-10 år och kännetecknas av stora teleangieektatiska (oregelbundet vidgade) blodkärl, exsudation (vätskeutflöde) och amotio (näthinneavlossning). Ofta föreligger blödning med subretinal ansamling av cholesterinkristaller. Med hjälp av ultraljud och fluoresceinangiografi kan de typiska förändringarna påvisas (Jaffe 1977 Senft 1994, Steidl 1996).
Bland mindre vanliga differentialdiagnoser kan man nämna prematuritetsretinopati, olika hamartom, kolobom, katarakt, haemangiom, medulloepiteliom, toxoplasmos, främre och bakre uveiter m.fl.
Såväl diagnostik som behandling fordrar multidisciplinär verksamhet, där kliniker som har erfarenhet av denna sällsynta tumörform samarbetar. I första hand bör diagnostiken och behandlingen koncentreras till en ögonklinik, som sedan kontaktar andra enheter som barnonkologer, röntgenläkare, genetiker m. fl. (Trampe et al 1979).
När retinoblastom diagnostiseras är vanligen ett öga till största delen fyllt med tumör, varför möjligheten att behandla detta öga på annat sätt än med operation är uteslutet. I några få fall kan, om man bedömer att det finnas möjlighet att rädda någon syn, annan behandling komma ifråga, dock endast om papillen kan bedömas vara fri från tumörväxt. Detta gäller framför allt äftliga tumörer, där tumörerna diagnostiseras tidigt därför att man känner till ärftligheten, och vid dubbelsidiga tumörer där det ibland kan vara svårt att veta vilket öga som får det svåraste förloppet.
Tekniken vid operation varierar något. Det viktigaste är dock att få en så lång optikus som möjligt, då tumören kan växa i optikus. Om så är fallet kan man ibland avgöra med MR (Ainbinder 1996). Någon form av försiktig traktion vid enukleationen underlättar (Shields 1992).
Efter operationen tas vanligen tumörvävnad tillvara för diagnostik och genetisk undersökning. Viktigt är att ta tillvara opticus´ resektionsrand innan ögat öppnas, då tumörvävnad annars kan smitta preparatet och ge falskt positiva fynd (Shields 1992).
På senare tid har operationen försöksvis kompletterats med inlägg av inplantat, dock inte förrän sex månader efteråt, för att man skall kunna inspektera orbitan med tanke på återfall. Det finns dock rapporter om att man lagt in hydroxyapatitimplantat i samband med operationen (Shields 1994). För att kontrollera orbita kan det då bli nödvändigt med MR-undersökning.
På 1920-talet kunde man konstatera att retinoblastom var en strålkänslig tumör, varför olika metoder för strålterapi utvecklades. Det vanligaste var extern strålbehandling framifrån och från sidan, med ganska höga stråldoser. Så småningom har olika tekniker utvecklats och de används något olika vid olika behandlingscentra. Även stråldosen varierar, men har successivt sänkts från 70-80 Gy till 35-40 Gy, fördelat på fraktioner om 1,5-2 Gy 5 dagar per vecka under 5 veckor (Shields et al 1990).
Indikation: Stora tumörer (< 15 mm diam.), tumörer nära makula och papillen, multipla tumörer eller glaskroppsspridning.
Mycket diskussion har förekommit om indikationerna. Många har använt denna metod för att "sterilisera" ögat, eftersom man ansåg att behandlingen skulle slå ut subkliniska mikrotumörer. Detta har ifrågasatts, då nya tumörer uppkommer lika ofta som vid annan behandling (Hernandez et al 1996, Merril et al 1996).
Teknik: För närvarande används i huvudsak två olika behandlingsmetoder. I USA anser man att det säkraste för att förhindra återfall i retinas främre del är att använda en kombinerad metod med främre och lateral port med linsskydd, trots risken för katarakt (Shields et al 1992). Att i efterhand operera katarakten anses inte vara något problem (Brooks et al 1990). På de flesta ställen i Europa används i stället endast en lateral port, oftast enligt den metod som introducerades av Schipper 1983. Senare genomgång har visat att det inte är någon skillnad vare sig i återfallsfrekvens eller överlevnad när man jämför de båda metoderna (Blach et al. 1996). Beträffande doseringen har man lite olika åsikter. Den låga dosen på 35-40 Gy anses inte räcka för större tumörer (<15 mm), varför 45-50 Gy rekommenderas (Messmer et al. 1990, Hernadez et al. 1996).
Komplikationer: Katarakt, som enligt ovan inte utgör något större problem. Strålningsretinopati och optikusneuropati, som kan utvecklas efter sex månader, men är ovanligt vid låga doser. Den mest fruktade komplikationen är dock uppkomsten av sekundära tumörer i strålfältet. Det har medfört en rekommendation om återhållsamhet och om att använda andra lokala metoder där detta är möjligt. Det har även medfört diskussion om att använda volymreducerande kemoterapi i kombination med en lägre stråldos (se nedan). Ytterligare en komplikation är Sekundär atrofi av orbita, som kan behöva åtgärdas med plastik senare.
Lokal behandling med radioaktiva applikatorer har använts i 40 år, och Stallard (1948 och 1966) använde en applikatorplatta laddad med Co-60. Plattan ersattes senare med en kula som hade fördelen att man lätt kunde lokalisera den med oftalmoskopi (Rosengren et al. 1963). Co-60 avger i huvudsak gammastrålning och medför vissa strålningsrisker såväl på ögats övriga strukturer som på orbita och den behandlande personalen. Nya applikatorer har därför utvecklats med nucleotiderna Ru-106 och I-125, som främst avger betastrålning respektive lågenergetisk gammastrålning.
Indikationer: Tumörer som är mindre än 15 mm i diameter och 3-7 mm tjocka, tumörer som är minst 2 mm från optikus eller makula, tumörer med lokal infiltration av glaskroppen samt tumörer som inte svarat på annan behandling eller recidiverat trots behandling (Hernandez 1993, Shields 1993, 1994,1996). Den rekommenderade dosen varierar mellan 35 och 40 Gy på tumörens apex.
Komplikationer: Strålningsretinopati på platsen för applikatorn då chorioidea och retina får en högre dos än vid extern behandling. Katarakt, som dock är ovanligt vid behandling med Ru-106-applikatorn, vilken är den vi använder i Sverige. Risk för optikusneuropati och makulaskador föreligger vid behandling närmare än 3-4 mm.
Bedömning av behandlingen: Behandlingen ger olika reaktioner, möjligen beroende på tumörens differentieringsgrad. De delas vanligen in i tre typer:
Typ 1, "cottage cheese", d.v.s. tumören minskar
i storlek och omvandlas till kalkliknande massor (figur 21).
Typ 2, där tumören minskar obetydligt och får
ett geléartad fiskköttsliknande utseende (figur 22).
Typ 3, som är en blandning av ovanstående (figur 23).
Typ 4 (endast vid brachyterapi), med flack ärrbildning. Små
tumörer kan dessutom försvinna helt.
Kryobehandling introducerades i början av 70-talet (Toletino et al. 1972) och har sedan dess använts främst som ett komplement till annan behandling (Abramsson et al. 1982, Shields et al. 1989). Behandlingen har den fördelen att Bruchs membran och lamina limitans interna förblir intakta varvid inväxt i chorioidea och spridning till glaskroppen försvåras.
Indikation: Små (mindre 6 mm diam. och 3 mm protrusion) perifert belägna tumörer, primära eller recidiverande utan infiltration i glaskroppen.
Teknik: Retinaprob eller vid större tumörer en hammarliknande prob. Fryses i -70o tills hela tumören och en del av glaskroppen bildar en isboll. Upprepas tre gånger sedan tumörvävnaden tinat. Vanligen måste detta dessutom upprepas med några veckors mellanrum (Shields et al. 1992). Tumören måste vid denna behandling försvinna helt.
Komplikationer: Glaskroppsblödning och tillfällig näthinneavlossning. Risk att åstadkomma retinalruptur om man rör proben.
Fotokoagulation av tumörer introducerades tidigt (Meyer-Schwickerath 1958), i början med xenon-koagulatorn. Senare har man främst använt argonlaser (Shields et al 1990, Shields et al. 1995 & 1996).
Indikationer: Små tumörer (mindre än 4-7 mm diameter och 3 mm. protrusion) belägna bakom ekvatorn men inte i direkt anslutning till papill eller makula. Inte vid spridning till glaskroppen.
Teknik: Koagulation runt tumören i flera rader för att slå ut cirkulationen (Shields 1994). Vanligen räcker detta, men en del (Char 1989) koagulerer även själva tumören. Dock föreligger då risk för spridning till glaskroppen (författarens erfarenhet).
Komplikationer: Vitreoretinal traktion med makular pucker, kärlnybildning och glaskroppsblödning.
På senare tid har det kommit rapporter om behandling med diodlaser med eller utan kombination med kemoterapi (Sano 1994, Murphree 1996), en behandling som kan ges transpupillärt eller transskleralt.
Primär kemoterapi: Det har länge varit känt att kemoterapi har god effekt vid behandling av retinoblastom. Den största nackdelen var de svåra toxiska komplikationerna. Då strålbehandling visat sig ha mycket god effekt kom kemoterapin att hamna i bakgrunden. På senare tid har nya, mindre toxiska preparat gjort att en del använder kemoterapi som första behandling vid stora tumörer i stället för enukleation (Zelter et al 1988, Bornfeld 1996 Greenwald 1996).
Volymreducerande kemoterapi: Det faktum att främst extern strålbehandling visat sig öka risken för sekundära tumörer i strålfältet hos framför allt personer med äftliga former av retinoblastom, har medfört att man försökt minska stråldosen. Ett sätt är att starta med kemoterapi och på detta sätt minska tumörvolymen, för att sedan komplettera med annat behandling (Shields CL 1996, Kingston och Hungerford 1996, Murphree et al. 1996; Shields JA 1996; Gallie BL 1996).
Kemoterapi vid recidiv: Några författare rapporterar att de nått effekt med parenteral kemoterapi på patienter som fått återfall med tumör som växt in i glaskroppen (Ishii 1996).
Intraokulär kemoterapi: Försök med injektion av thiotepa i ögat vid stora tumörer har gjorts tidigare, dock inte med tillfredsställande effekt med hänsyn till risken för att tumören sprider sig utanför ögat (Eriksson 1964). I några fall av svåra recidiv med tumör i glaskroppen i det återstående ögat har man tillgripit injektion av thiotepa som en sista utväg efter vitroektomi (Seregard et al. 1995).
Kemotermoterapi: Försök att förbättra penetrationen av kemisk behandling med kryoterapi har gjorts på försöksdjur (Wilsson 1996). Försök har även gjorts att behandla retinoblastom med ljus efter injektion av hematoporfyrin (Winter 1990).
Vid histologiskt fastställd infiltration i chorioidea föreligger en teoretisk risk för spridning haematogent (via blodet), samt växt utmed kärl och nerver till orbita. Flera undersökningar har givit motsägande resultat vad gäller spridningsrisken (Redler et al. 1973, Kopelman et al. 1987, Shields et al. 1993), men många kompletterar behandlingen vid massiv inväxt med systemisk kemoterapi.
Vid påvisad infiltration genom sklera föreligger stor risk för recidiv i orbita och man bör då komplettera behandlingen med kemoterapi i kombination med extern strålning (Hungerford et al. 1987). Från ett orbitarecidiv kan tumören sprida sig haematogent och vid växt ut mot de främre delarna även lymfogent (via lymfkärl).
Den vanligaste spridningsvägen är dock via optikus till meningier och därifrån över hela hjärnan. Vilken behandling som krävs beror på hur långt tumören infiltrerat optikus, och behandlingsstrategin varierar. Som exempel behandlas tumörer som spritt sig retrolaminärt med kemoterapi, tumörer som vuxit över resektionsranden med kemoterapi och strålning, samt tumörer som spritt sig till meningierna med kemoterapi, intrathekal kemoterapi samt kraniospinal strålterapi (Schvartzman et al. 1996).
Vid metastaser ges generellt massiv kemoterapi.
En etisk fråga är om man skall leta aktivt efter spridning i meningier eller haematogent med tanke på att prognosen för närvarande är så dålig. Behandlingen skulle innebära upprepade lumbalpunktioner och benmärgsprov (Moscinski et al. 1996). Vanligtvis anses att man endast skall göra detta vid symtom på spridning.
Den kemoterapi som används varierar och handläggs av barnonkologer.
Prognosen kan delas upp i två olika avsnitt, dels prognosen för synen, dels prognosen för överlevnaden.
Prognosen för synen har utvecklats av flera författare.
Den mest använda är Reese-Ellsworth-klassifikationen
(Reese 1976) som återges nedan.
| Mycket gynnsam | |
| Solitär tumör < 4 papilldiametrar. Vid eller bakom ekvatorn. | |
| Multipla tumörer < 4 papill diametrar. Vid eller bakom ekvatorn. | |
| Gynnsam | |
| Solitär tumör 4-10 papilldiametrar. Vid eller bakom ekvatorn. | |
| Multipla tumörer 4-10 papilldiametrar. Vid eller bakom ekvatorn. | |
| Tveksam | |
| Varje tumör framför ekvatorn. | |
| Solitär tumör >10 papilldiametrar. Bakom ekvatorn. | |
| Ogynnsam | |
| Multipla tumörer några >10 papilldiametrar. | |
| Varje tumör framför ekvatorn. | |
| Mycket ogynnsam | |
| Massiv tumör omfattande halva retina. | |
| Glaskroppsspridning. |
Ovanstående klassifikation är i och med nya behandlingsmetoder som fotokoagulation och kryobehandling något omodern, men används fortfarande vid många utredningar. En ny klassifikation har utarbetats för modernare bruk, den s.k. Essenklassifikationen (Höpping et al. 1984).
Prognosen för överlevnad (dödligheten)
Dödligheten växlar något i olika sammanställningar, men har med nyare och förbättrade behandlingsmetoder sjunkit dramatiskt (Se tabell 2).
Tabell 2
| Hirschberg | 1869 | Tyskland | 93,5 % | |
| Wintersteiner | 1897 | Österrike | 87 % | |
| Reese | 1953 | USA | 46 % | |
| Mork | 1961 | Norge | 1953-60 | Unilat. 37,5 % Bilat. 50 % |
| Jensen | 1965 | Danmark | 1943-58 | Unilat. 23 %
bilat 45 % |
| Tarkkanen | 1971 | Finland | 1912-64 | Unilat. 30 % bilat70 % |
| Hörven | 1974 | Norge | 1969-71 | Unilat 11 %
bilat 70 % |
| Kock & Naeser | 1978 | Sverige | 1958-71 | 4,5 % |
| Messmer | 1991 | Tyskland | 1956-86 | Unilat. 3,7 % Bilat. 8,7 % |
| Uemura | 1992 | Japan | Unilat. 6,7 % Bilat. 7,8 %
Unilat. 9,7 % Bilat.13,3 % |
TNM-klassifikationen av maligna tumörer (tabell 3) har utarbetats
på uppdrag av WHO (Hermanek och Sobin 1992) och har även
använts på retinoblastom. Den har dels en klinisk klassifikation
(TNM), dels en histopatologisk (pTNM). I den står T för
primärtumörens utbredning, N för utbredning till
regionala lymfkörtlar och M för metastaser. Denna klassifikation
används inte så ofta vid retinoblastom (Uemura et al
1992).
Tabell 3 TNM klassifikationen
| Retinoblastom | ||
| T1/pT1 | < 25 procent av retina | |
| T2/pT2 | 25 till 50 procent av retina | |
| T3/pT3 | > 50 procent av retina och/eller intraokulärt bakom retina | |
| T3a/pT3a | > 50 procent av retina och/eller glaskroppsceller | |
| T3b | Papillen | pT3b Optikus till lamina cribrosa |
| T3c | Främre kammaren och/eller uvea | pT3c Främre kammaren och/eller uvea och/eller intraskleralt |
| T4/pT4 | Extraokulärt | |
| T4a | Opticus | pT4a Bakom lamina cribrosa men inte vid resektionsrand |
| T4b | Annan extraokulär | pT4b Annan extraokulär och/eller resektionsrand |
| N1/pN1 | Regional spridning | |
Olika författare har en egen klassifikation som dock oftast motsvarar TNM.
Det anses att det tar ungefär sex månader efter de kliniska symtomen till dess att tumören uppträder extraokulärt (Erwenne & Franco 1989).
Retinoblastom som orsakar död i metastaser gör detta inom fem år. Mediantiden för död efter påvisade metastaser är sex månader vid ensidiga tumörer och 14,2 månader vid dubbelsidiga (Kopelman et al. 1987). Som framgår av tabell 2 har ensidiga retinoblastom bättre prognos än dubbelsidig sjukdom, vilket blir tydligare vid längre observationstid.
En förklaring är att de personer som har en ärftlig form av retinoblastom får sekundära tumörer, som åstadkommer fler dödsfall inom en tioårsperiod än den primära tumören (Char et al. 1989). Allra tydligast är detta hos patienter som fått extern strålbehandling (Eng et al. 1993).
Tumörernas storlek och fördelning har betydelse för prognosen, liksom förhöjt tryck i ögat (Shields 1994). Det finns tecken på att även åldern vid upptäckten har betydelse. Således förefaller överlevnaden vara sämre för dem som diagnostiseras mellan två och sju år än för dem som diagnostiseras tidigare eller senare (Abramsson et al. 1986).
Den viktigaste prognostiska betydelsen förefaller dock tumörens utbredning utanför retina ha. Som tidigare sagts är meningarna delade beträffande infiltration i chorioidea. De flesta anser att det inte försämrar prognosen (Reddler et al. 1973, Stannard et al. 1979, Kesty et al. 1984, Kopelman et al. 1987 Messmer et al. 1991), medan andra (Baez et al. 1994, Karcioglu et al. 1997) anser att så är fallet, speciellt om det är kombinerat med högt tryck. Möjligen beror detta på att man vid den histologiska undersökningen inte hittat någon tumörväxt i skleras kanaler eller extrabulbärt ( Mc Lean et al. 1994).
Den viktigaste faktorn är dock växt in i optikus (Magramm et al. 1989), där ytlig tumörväxt i papillen ger 10 procent dödlighet, växt i lamina 29 procent, växt bakom lamina men inte i resektionsranden 42 procent, och växt över resektionsranden 78 procent inom sex år. En del av de tumörer som spritt sig till hjärnan, speciellt de fall där man inte sett någon växt i resektionsranden (tidigare?), anses vara odiagnostiserade trilaterala retinoblastom (Kopelman et al. 1987, Blach et al. 1994).
Vid spridning till hjärnan, meningier eller vid metastaser är prognosen mycket dålig, med endast ett fåtal rapporterade överlevande (Doz et al. 1994 ).
Klinisk uppföljning: Patienter med retinoblastom, barn till föräldrar med tumör och syskon till barn med tumör kontrolleras regelbundet. Patienterna kontrolleras under narkos de 4-5 första åren, sedan i vaket tillstånd till 7-8 års ålder. Tidsintervallet står i relation till risken för nya tumörer, men är normalt 3-6 månader. Vanligen tillämpas följande schema:
Barn med retinoblastom och barn till föräldrar med dubbelsidigt retinoblastom:
Var 3:e månad till 2 års ålder.
Var 4:e månad till 4 års ålder.
Var 6:e månad till 7-8 års ålder.
Syskon till barn med retinoblastom och barn till föräldrar med ensidigt retinoblastom:
Var 6:e månad till 7-8 års ålder.
Föräldrar till barn med dubbelsidigt retinoblastom informeras om riskerna för att extraokulära primärtumörer kan uppträda senare. Regelbunden uppföljning har diskuterats men görs inte i Sverige för närvarande.
Genetisk uppföljning: I samband med första besöket informeras föräldrarna om orsaken till tumören. Man tar blodprov och hudbit för genetisk analys. Om man opererar ögat, sparas även tumörvävnad.
När proverna analyserats informeras föräldrarna om resultatet, och föräldrar till barn med ensidig tumör ges en ny, fylligare information om den genetiska bilden. Föräldrar till barn med dubbelsidig tumör remitteras till genetiska institutionen på Karolinska sjukhuset för en mera ingående analys och information.
Retinoblastom är en ovanlig elakartad tumör som utgår från näthinnan. I ögat är den dock den näst efter malignt melanom vanligaste elakartade tumören. Sjukdomen beskrevs så tidigt som 1597. I mitten av 1800 talet beskrevs tumören histologiskt, och vid denna tidpunkt började man åtgärda den med bortoperation av ögat. 1926 enades man om att kalla tumören retinoblastom.
Retinoblastom uppträder i ungefär ett fall på 15 000 levande födda barn. Denna frekvens var i början av 1900-talet mycket lägre, något som av många uppfattats som resultatet av att många patienter överlever. En del undersökningar talar dock för att orsaken var dålig registrering. Tumören diagnostiseras genomsnittligt vid 18 månaders ålder (dubbelsidiga vid 12 månader och ensidiga vid 24 månaders ålder).
Orsaken till sjukdomen är enbart genetisk och är ett
resultat av mutationer som medför skador på kromosom
13 (13q14). Denna s.k. Rb-1-gen är en tumörsuppressorgen
som påverkar cellens tillväxt och utveckling. För
att en tumör skall uppkomma fordras att båda kopiorna
av genen har förlorats, förstörts, muterat eller
inaktiverats. Detta förklarar varför retinoblastom är
recessiv på cellulär nivå, men nedärvs autosomalt
dominant med ofullständig penetrans. Intressant är att
Rb-1-genen uttrycks i alla celler, men att en inaktivering bara
leder till tumörer i enstaka organ, främst i näthinnan
och skelettet. Detta leder till en hög risk för elakartade
tumörer senare i livet, som är så hög som
26 procent efter 30 år och möjligen ändå
högre, om patienten behandlats med strålning och kemoterapi.
Av retinoblastomen är 40 procent dubbelsidiga och 60 procent
ensidiga. De dubbelsidiga orsakas alltid av en medfödd mutation.
De flesta är nymutationer. Därför har bara 6-8
procent en nära släkting med sjukdomen. Av patienter
med ensidig retinoblastom har 80-85 procent inte en medfödd
mutation, varför de inte för sjukdomen vidare. Hos patienten
som har den ärftliga formen förekommer i 2-6 procent
av fallen en kombination med tumör i corpus pineale, s.k.
trilateralt (tresidigt) retinoblastom. Det förekommer även
en godartad form, s.k. retinocytom, och ibland kan en regressiv
typ i form av ärrbildning upptäckas.
Symtomen på retinoblastom domineras av leukokori (56-69
procent), och därefter följer skelning (20-30 procent).
Mer sällsynta symtom är irisrubeos, hyfäma, irisheterokromi,
glaukom, glaskroppsblödning och uveittecken.
Diagnosen ställs framförallt på sjukdomshistorien
och ögonbottenundersökningen, men i tveksamma fall har
man stor hjälp av ultraljudsundersökning, datortomografi
och MR.
Innan diagnostiken centraliserades och olika hjälpmedel fanns
tillgängliga var feldiagnostiken så hög som 30
procent, men är numera endast några få procent.
De vanligaste alternativa differentialdiagnoserna är PHPV
(Primär kvarvarande glaskropp), toxocara och Coats sjukdom.
När retinoblastom diagnostiseras är vanligen ett öga
fyllt med tumör, varför den vanligaste behandlingen
primärt blir bortoperation av det sjuka ögat. Om tumörens
storlek medger att man kan rädda synen på ögat,
och kanske framför allt vid tumörer i båda ögonen,
användes extern stråbehandling. Vid små tumörer
och vid återfall kan applikatorbehandling, kryobehandling
eller fotokoagulation bli aktuell. Kemoterapi har använts
tidigt, dock med svåra toxiska skador, varför denna
behandling kommit i bakgrunden. På senare tid har nya cytostatika
kommit att användas som volymreducerande behandling före
strålning, vid återfall, och vid några tillfällen
intraokulärt vid glaskroppsrecidiv. Vid extraokulär
spridning med växt i orbita, spridning till hjärnan
och vid metastaser användes massiv kemoterapi tillsammans
med stråbehandling.
Prognosen kan delas in i prognos för synen och prognos för
överlevnaden. Den förra bedöms oftast efter Reese-Ellsworth
klassifikation. Prognosen för överlevnad har sedan slutet
av 1800-talet förbättrats från några få
procent till omkring 95 procent i västvärlden. Den är
beroende av flera faktorer. De viktigaste är tidig upptäckt
och om tumören är begränsad till ögat. Vid
inväxt i optikus försämras prognosen drastiskt
ju längre ut tumören växer. Vid spridning till
hjärnan och vid metastaser är prognosen mycket dålig,
med några få rapporterade överlevande.
Abramson D H, (1988): The diagnosis of retinoblastoma. Bull New York Acad Med 64/4:283-317.
Abramson D H, Ellsworth R M et al (1986): Retinoblastoma: Correlation between age at diagnosis and survival. J Ped Ophthalmol Strab 23:174-177
Abramson D H, Ellsworth R M, Rozakis G W (1982): Cryotherapy of retinoblastoma Arch Ophthalmol 100:348-358.
Abramson D H, Greenfield D S, Ellsworth R M (1992): Bilateral retinoblastoma. Correlation between age at diagnosis and time course for new intraocular tumors. Ophthalmic Paediatric Genet 13: 1-7.
Abramson D H, Mendelsohn M E, et al (1998): Familial retinoblastoma: where and when. Acta Ophthalmol Scand 76:334-338.
Ainbinder D J, Haik G B, Frei D F, Gupta K L, Mafee M F, (1996): Gadolinium enhancement: Improved MRI detection of retinoblastoma extension into the optic nerve. Neuroradiology 38/8:718-781.
Axelsen I, (1978): Retinoblastoma in a microphthalmic eye. Ophthalmologica 176:24-26
Bader J L, Meadows A T, Zimmerman L E, et al (1982): Bilateral retinoblastoma with ectopic intracranial retinoblastoma: Trilateral retinoblastoma. Cancer Genet Cytogenet 5:203-213.
Baez K A et al (1994) Irisneovaskularisationen, erhohter Augeninnendruck und Glaskorperblutungen als Risikofaktoren fur befall des Sehnerven und der Aderhhaut bei Kindern mit Retinoblastom Ophtalmologe 91/6:796-800.
Balmer A, Munier F, Gailliod C (1991): Retinoma. Case studies. Ophthalmic Paediatric Genet. 12/3:131-137.
Balmer A, Munier F, Gailloud C. (1992): Retinomes et phtisis bulbi: Expression benigne du retinoblastome. Klin. Monatsbl. Augenheilkunde 200/5: 436-439.
Bishop J O, Madsen E C, (1975): Retinoblastoma: Review of current status. Surv.Ophthalmol 19:342-366.
Blach L E, McCormick B, Abramson D H (1996): External beam radiation therapy and retinoblastoma: Long term results in the comparison of two technics. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 35/1:45-51.
Blach L E, McCormick B, Abramson D H, Ellsworth R M (1994): Trilateral retinoblastoma: Incidens and outcome: A decade of experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 29/4:729-733.
Bornfeld N, Schuler A, Bechrakis N, Henze G, Havers W (1996): Primare chemotherapie in der behandlung des retinoblastomas erste resultate. Klin Padiatrie. 209/4: 216-221.
Brooks H L, Meyer D, Shields J A et al (1990): Removal of radiation-induced cataract in patients treated for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 108:1701-1708.
Brown G C, Shields J A, Oglesby R B, (1979): Anterior polar cataracts associated with bilateral retinoblastoma. Am. J. Ophthalmol.87:276-277.
Carlsson E A, Letson R D, Ramsey N K C, et al (1979): Factors for genetic counselling for retinoblastoma based on 55 families. Am. J. Ophthalmol. 87 449-459.
Cavanee W M, Dryja T P, Phillips R A et. al. (1983): Expression of recessive alleles by chromosomal mechanism in retinoblastoma. Nature 305:779.
Cavanee W, Murphree A L, Shull M M et al (1986):Prediction of familial predisposition to retinoblastoma. N. Engl. J. Med. 314:1201-1207.
Char D H (1989): Clinical Ocular Oncology. New York. Churchill Livingstone p 216.
De Potter P, Shields C l, Shields J A & Flanders A E (1996): The role of magnetic resonance in children with intraocular tumors and simulating lesions. Ophthalmology 103:1174-1183.
Doz C B et al (1994): Chemotherapy for extraocular retinoblastoma Pediatr Haematol Oncol 11/3:301-309
Dryja T P, Rapaport J M, Joyce J M, et al (1986): Molecular detection of deletation involving band q14 of chromosome 13 in retinoblastoma. Proc Natl Acad. USA 83:7391.
Dryja T P (1989): Genetics of retinoblastoma. Curr Opin Pediatr 1/2:413-420
Draper G J, Sanders B M, Kingston J E (1986): Second monocular tumour in retinoblastoma survivors. Br J Cancer. 53:372-373.
Eagle R C Jr, Shields J A, & Donoso L (1989): Malignant transformation of spontaneously regressed retinoblastoma, retinoma/retinocytoma variant. Ophthalmology 96:1389-1395.
Eng C, Li F P, Ellsworth R M, et al (1993): Mortality from second tumors among long-term survivors of retinoblastoma. J. Natl Cancer Inst 85/14 1121-1128.
Eriksson I, Karlberg B, & Rosengren B H O. (1964):Trials of intravitreal injections of chemotherapeutic agents in rabbits. Acta Ophthalmol (Copenh) 42:721-726.
Erwenne CM & Franco EL (1989) Age and lateness of referral as determinants of extra-ocular retinoblastoma. Ophthalmic Paediatr Genet 10:179-184
Felberg N T, Mc Fall R, Shields J A, (1977): Aqueous humour enzyme patterns in retinoblastoma. Invest. Ophthalmol 16:1039-1046.
Flexner S (1891) A peculiar glioma of the retina. Johns Hopkins Hosp Bull 2:115-119.
Frezotti R, Motolese E, Bartolomei A (1993): Non-conventional ultrasonography (power spectrum analysis) in the management of retinoblastoma. Ophthalmic. Paediatric Genet 14/2:69-74.
Friendly D S, Parks M M. (1970): Concurrence of hereditary congenital cataracts and hereditary retinoblastoma. Arch, Ophthalmol.84:525-527.
Friends S H, Bernards R, Rogeli S et. al. (1986); A human DNA segment with properties of the gene that predispose to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature 323: 643-646.
Gallie B L (1980): Gene carrier detection in retinoblastoma. Ophthalmology 87: 591-595
Gallie B L, Budning A et al (1996): Chemotherapy with focal therapy can cure intraocular retinoblastoma without radiotherapy. Arch Ophthalmol 114/11:1321-1328
Gallie B L, Phillips R A, Ellsworth et al (1982): Significance of retinoma and phtisis bulbi for retinoblastoma Ophthalmology 89:367-370.
Gallie B L, Phillips R A, Ellsworth R M, (1982): Significance of retinoma and phthisis bulbi for retinoblastoma. Ophtalmology. 89:1393-1399.
Gordon H (1974):Family studies in retinoblastoma. Birth Defects.10:185-190.
Greenwald M J, Strauss L C (1996): Treatment of intraocular retinoblastom with carboplatin and ectoposide chemotherapy. Ophthalmology 103/12:1989-1997.
Haik B G, Saint -Louis L, Smith M E (1985): Magnetic resonance imaging in the evolution of leukocori. Ophthalmology 92:1143-1152.
Haik B G, Zimmer-Galler I, Smith M E (1989): Ultrasound in the evaluation of leukocori. J Diagn. Med Sonography. 5/3:116-125.
Hermanek P & Sobin L H (1992): TNM-classifikation of Malignant Tumours, 4th ed. 2nd rev, pp 179-182 Berlin-Heidelberg-New York, Springer Verlag.
Hernandez J Z, Brady L W, Shields J A et al (1996): External beam radiation for retinoblastoma: Results, patterns of failure and a proposal for treatment guidelines. Int J Radiat Oncol Biol Phys.35/1:125-132.
Hungerford J, Kingstone J& Plowman P N (1987): Orbital recurrence of retinoblastom Ophthalmic Paedriatic Genet 8:63-68.
Höpping W (1983): The new Essen prognosis classification for conservative sight saving treatment of retinoblastom. In Lommatzsch and Blodi :Intraocular tumor. Akademiverlag Berlin 497-505.
Hörven I (1974): Retinoblastoma in Norway. Acta Ophthalmol. (Kbh) Suppl.123:103-109.
Ishii E, Matsuzaki A, Ohnishi Y, Kai T & Ueda K. (1996): Successful treatment with ranimustine and carboplatin for recurrent intraocular retinoblastom with vitreous seeding. Am. J. Clin. Oncol Cancer Clin Trias. 19/6. 562-565.
Jackson E. (1926): Report of the committee to investigate and revise the classification of certain retinal conditions. Trans Am Ophthalmol Soc 24: 38-39
Jaffe M S, Shields J A, Canny C L B et al (1977): Retinoblastoma simulating Coats' disease. Ann Ophthalmol 9:863-868.
Jansson M, Kock E & Nordenskjöld M (1990): Constitutional deletations predisposing to retinoblastoma. Human Genetics 85: 21-24.
Kesty KR et al (1984): Retinoblastoma: choroidal invasion and patient survival. Invest Ophthalmol Vis Sci 25 (suppl) :83
Kingstone J E, Hungerford J L, Madreperla S A & Plowman P N (1996): Results of combined chemotherapy and radiotherapy for advanced intraocular retinoblastoma. Arch. Ophthalmol. 114(11): 1339-43
Knudsen A G, Measows A T, Nichols W W et al. (1976): Chromosomal deletation in retinoblastoma. N. Engl. J. Med. 295:1120-1123.
Knudsen A G. (1971): Mutation and cancer: Statistical study of retinoblastoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68: 820-823
Kock E, Naeser P, (1979): Retinoblastoma in Sweden . Acta Ophthalmol. 57: 344-349.
Kopelman J E, McLean I W & Rosenberg SH (1987):Multivariant analysis of risk factors for metastasis in retinoblastoma treated by enucleation. Ophtalmology 94:371-377.
Kopelman J E, McLean I W. (1983): Multivariant analysis of clinical and histological risk factors for metastasis in retinoblastoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 24:50.
Kvanta A, Steen B & Seregard S (1996): Expression of vascular growth factor (VEGF) in retinoblastoma but not in posterior uveal melanoma. Exp Eye Res. 63/5: 511-518.
Lee J S, Shin Y K, Geun J, Oum B S (1997): Retinoblastoma which developed in microphthalmia. Acta Ophthalmol Scand. 75/6:730-732.
Lommatzsch P K, Zimmerman W & Lommatzsch R (1993): Spontane Wachtumshemmung Beim Retinoblastoma. Klin. Monatsblatt Augenheilkunde 202/3: 218-223.
Lueder G T, Judisch G F& Wen B C (1991): Heritable retinoblastoma and pinealoma. Arch Ophthalmol 109: 1707-1709.
Lutz E, Wamsler C, Sold-Darseff J E & Kreth H W (1996): Oculare Toxocariasis-Wichtige Differentiadiagnose zum Retinoblastoma. Monatschr Kinderheilkunde 144/6:602-605.
Magramm I. Abramsson D H. & Ellsworth R M (1989): Optic nerve involvement in retinoblastoma. Ophthalmology 96/2:217-222.
Marcus D M, Brooks S E, et al (1998): Trilateral Retinoblastoma: Insights into histogenesis and managment. Survof Ophthalmol 49/1:59-70.
Margo C E, Zimmerman L E. (1983): Retinoblastoma: The accuracy of clinical diagnosis in children treated by enucleation. J Ped Ophthalmol Strab 20:227-229.
Margo C, Hidayat A A, Kopelman J, et. al.(1983): Retinocytoma: A benign variant of retinoblastoma. Arch Ophthalmol 101:1519-1531.
Merril PT, Buckley E G & Halperin E C (1996): New and recurrent tumors in germinal retinoblastoma: Is there a treatment effect? Ophthalmic Genet 17/3:115-118.
Messmer E P, Sauerwein W et al (1990): New and recurrent tumor foci following local treatment as well as external beam radiation in eyes of patients with hereditary retinoblastoma. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. 228/5:426-431.
Messmer EP Heinrich T et al (1991): Riskfactors of metastases on patients with retinoblastoma Ophthalmology 98:136-141
Meyer-Schwickerat G & Helferich E (1958): Zur Therapie des Retionblastomas. Klin Monatsbl Augenheilkd 132:806-817.
Morgan G (1971): Diffuse infiltrating retinoblastoma. Br J Ophthalmol55:600-606.
Mork T. (1961): Malignant neoplasm of the eye in Norway. Acta Ophthalmol (Kbh.) 39:824-831
Moscinski L C, Pendergrass T W et al (1996): Recommendations for the use of routine bone marrow aspiration and lumbar punctures in the follow up of patients with retinoblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 18/2 :130-134.
Mullaney P B, Karcioglu Z A et al. (1998): Retinoblastoma associated orbital cellulitis Br J Ophthalmol 82/5:517-521.
Murata T et al (1997): Ocular gene therapy: Experimental studies and clinical possibilities. Ophthalmic Res. 29/5: 242-251.
Murphree A L, Villablanca J G, Deegan III W F et al (1996): Chemotherapy plus local treatment of intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol 114/11:1348-1356.
Murphy A L & Benedict W F (1984): Retinoblastoma: Clues to human ocncogenesis. Science 223:1028-1033.
Nelson S C, Friedman H S, Oakes W J, et al (1992): Successful therapy for trilateral retinoblastoma . Am J Ophthalmol 114/1: 23-29.
Nordenskjöld M, Cavanee W, Kumlin E & Kock E (1984): Bärardiagnostik av retinoblastom med molekylärgenetiska metoder. Läkartidningen 12: 1183-1192.
Nordenskjöld M, Cavanee W, Kumlin E & Kock E (1984): Retinoblastom - en nyupptäckt mekanism för uppkomst av cancer. Läkatidningen.12: 1192-1194.
Nordeskjöld M, Cavanee W & Kock E (1985) The retinoblastoma is a recessive cancer gene. Clinical Genetics 27:325.
Onadin Z, Hungerford J & Cowell J K (1992): Follow up retinoblastoma patients having prenatal and prenatal prediction for mutant gene carrier status using intragenic probes from the RB1 gene. Br. J Cancer 65/5:711-716.
Onishi Y, Yamana Y, Minei M et al (1982): Application of fluorescein angiography in retinoblastoma. Am J Ophthalmol 93:576-578.
Pesin S R & Shields J A (1989): Seven cases of trilateral retinoblastoma. Am J Ophthalmol 107: 121-126.
Redler L D & Ellsworth R M (1973): Prognostic importance of choroidal invasion in retinoblastoma. Arch Ophthalmol 90:294-296.
Reese A B. (1976): Tumors of the Eye. Hagerstown Harper and Row pp.90-102
Roarty J D, McLean I W & Zimmerman L E (1988): Incidence of second neoplasm in patients with bilateral retinoblastoma. Ophthalmology 95:1583-1587
Robertsson D M & Campell R J (1977): An analysis of misdiagnosed retinoblastoma in a series of 729 enucleated eyes. Mod Probl Ophthalmol 18:156-159.
Rosengren B H O & Tengroth B (1963): A modified cobalt 60 applicator for treatment of retinoblastoma. Acta Radiol Ther Phys Biol 1:305-313.
Sack H, Hille P, Höpping W et al. (1991): Second nonocular tumors after treatment of retinoblastoma. In: Bornfeld N, Gragoudas E S, Höpping W et al: Tumors of the Eye Proceedings of the International Symposium on Tumors of the Eye. Amsterdam:Kugler publications :127-129.
Sanborn G.E, Augsburger J J, Shields J A (1982): Spontaneous regression of bilateral retinoblastoma. Br J Ophthalmol 66:685-690.
Sanders B M, Draper G J & Kingston J E (1988): Retinoblastoma in Great Britain Incidens, treatment and survival. Br J Ophthalmic 72: 576-583.
Sano S, Sekido N & Minoda K (1994): Diode laser photocoagulation in the management of retinoblastoma. Jpn J Ophthalmol 48/4:543-547.
Schipper J (1980): Retinoblastoma : A medical and experimental study (Thesis). Utrecht. University of Utrecht: 144.
Schipper J (1983): An accurate and simple method for megavoltage radiation therapy of retinoblastoma. Radiother Oncol 1:31-41.
Schvartzman E, Chantada G et al (1996): Results of a stage-based protocol for the treatment of retinoblastoma. J Clin Oncol 14/5;1532-1536.
Senft S H, Hidayat A A & Cavender J C (1994): Atypical presentation of Coats disease. Retina 14/1:36-38.
Seregard S, Kock E & af Trampe E. (1995): Intravitreal chemotherapy for recurrent retinoblastom in an only eye. Br J Ophthalmol 79/2:194-195.
Shields C L, Shields J A & De Potter P (1996): New treatment modalities for retinoblastoma. Curr Opin Ophthalmol 7/3:20-26.
Shields C L, Shields J A, De Potter P & Singh A D (1994): Problems with the hydroxyapatite orbital implants: Experience with 250 consecutive cases Br J Ophthalmol 78/9:702-706.
Shields C L, Shields J A, et al (1993): Choroidal invasion of retinoblastoma: Metastatic potential and clinical risk factors. Br J Ophthalmol 77/9:544-548.
Shields C L, Shields J A, Kiratli H & De Potter P (1995): Treatment of retinoblastoma with indirect ophthalmoscope laser photocoagulation. J Pediatr Ophthal Strabismus 32/5:317-322.
Shields C L, Shields J A, Minelli S et al (1993): Regression of retinoblastoma after plaque treatment Am. J Ophthalmol 115/2:181-187.
Shields C L, Shields J A, Shah P (1991): Retinoblastoma in older children Ophthalmology 98:395-399.
Shields J A (1984): Ocular toxocariasis: A review. Surv Ophthalmol 28:361-381.
Shields J A, Michelsson J B & Leonard B C (1976): Retinoblastoma in an 18-year-old male. J Ped Ophthalmol 13:275-277.
Shields J A, Shields C L & de Potter (1962): Enucleation technique for children with retinoblastoma. J Pedriatr Ophthal Strabismus. 29/4:213-215.
Shields J A, Shields C L & Parsson H (1990): The role of photocoagulation in the management of retinoblastoma. Arch Ophthalmol 108:205-208.
Shields J A, Shields C L (1992): Intraocular tumors: A textbook and atlas. W B Saunders Company. Philadelphia.
Shields J A, Shields C L (1993): Differential diagnosis of leukocoria. Semin Ophthalmol 8/4:273-280.
Shields J A, Shields C L, De Potter P, Hernandez J C & Brady L W (1994): Plaque radiotherapy for residual or recurrent retinoblastoma in 91 cases. J Pediatr Ophthal Strabismus 31/4:242-245.
Shields J A, Shields C L, De Potter P, Needle M (1996): Bilateral macular retinoblastoma managed by chemoreduction and chemothermotherapy. Arch Ophthalmol 114/11: 1426-1427.
Shields J A, Shields C L, Eagle R C, et al (1988): Spontaneous pseudohypopyon secondary to diffuse infiltrating retinoblastoma. Arch Ophthalmol106: 1301-1302.
Shields J A, Shields C L, Ehya H, Buckley E & De Potter P (1996): Atypical retinal astrocytic hamartoma diagnosed by fine needle biopsy. Ophthalmology 103/6:949-952.
Shields J A, Shields C L, Ehya H, Eagle R C, De Potter P (1993): Fine needle biopsy of suspected intraocular tumors: The 1992 Urwick lecture. Ophthalmology 100/11:1677-1684.
Shoefield P B (1960): Diffuse infiltrating retinoblastoma. Br J Ophthalmol 44:35-41.
Sparkes R S, Murphree A L, Lingua R W, et al (1980): Gene for hereditary retinoblastoma assigned to human chromosome 13 by linkage to esterase D. Science 219: 971-973.
Stallard H B (1948): Radiotherapy of malignant intraocular neoplasm. Br J Ophthalmol 32:618-639.
Stallard H B (1966): The treatment of retinoblastoma Ophthalmologica 151:114-230.
Stallard H B. (1962): The conservative treatment of retinoblastoma .Trans Ophthalmol Soc UK 82: 473-534.
Stannard C et al (1979): Retinoblastoma: correlation of invasion of the optic nerve and choroid with prognosis and metastases Br J Ophthalmol 65:560-570
Steidl S M, Hirose T, Sang D & Hartnett M E (1996): Difficulties in excluding the diagnosis of retinoblastoma in cases of advanced Coats' disease. Ophthalmologica 210/6:336-340.
Tarkkanen A. & Tuovinen E. (1971): Retinoblastoma in Finland 1912-1964 . Arch Ophthalmol 49:293-300.
Timbale A, Pudgier M J & Horn J W (1990): The incidense of retinoblastoma in the United States: 1974 through 1985 Arch. Ophthalmol 108:128-132.
Toletino F I & Tablante R T (1972): Cryotherapy of retinoblastoma. Arch Ophthalmol. 87:52-55.
Trampe E, Backlund E O, et al (1979): Retinoblastomteamet vid Karolinska sjukhuset Läkartidningen 76:602-606.
Uemura Y et al, (1992): The Committee for the National Registry of Retinoblastoma: Survival rate and risk factors for patients with retinoblastoma in Japan. Jpn J Ophthalmol 36:121-131.
Uemura Y et al (1992): Survival rate and risk factors for patients with retinoblastoma in Japan Jpn J Ophthalmol 36/2:1221-131.
Weber A L & Mafee M F (1992): Evaluation of the globe using computed tomography and magnetic resonance imaging. Isr J Med Sci 28/3-4:145-152.
Wiggs J L, Nordeskjöld M & Yandell D (1988): Prediction of the risk of hereditary retinoblastoma, using DNA polymorphism within the retinoblastoma gene. N Engl J Med 318:151-157.
Wiggs J L & Dryja T P, (1988): Predicting the risk of hereditary retinoblastoma .Am J Ophthalmol 106:346-351.
Wilson T W, Chan H S L, et al (1996) Penetration of chemotherapy into vitreous is increased by cryotherapy and cyclosporine in rabbits. Arch Ophthalmol
114/11:1390-1395.
Wintersteiner H. (1897): Das Neuroepithelioma Retinae eine Anatomische und Klinische Studie. Leipzig: Frans Deuticke.
Winther J B (1990): The effect of photodynanic therapy on retinoblastoma-like tumour. An experimental in vitro and in vivo study on the use of photodynamic therapy in the treatment of retinoblastom. Acta Ophthalmol. 68/suppl 197:3-37. Thesis.
Wolach B, Sinnreich Z, Uziel Y et al. (1995): Toxocariasis: A diagnostic dilemma. Isr J Med Sci. 31/11:689-692.
Yanis J J & Ramsey N (1978): Retinoblastoma and subband deletion of chromosome 13. Am J D Can 132: 161-163.
Zelter M, Gonzalez G, Schwartz L et al (1988): Treatment of retinoblastoma. Results obtained from a prospective study of 51 patients. Cancer 61:153-160.
Zimmerman L E, Burns R P, Wankum G, et al (1982): Trilateral retinoblastoma : Ectopic intracranial retinoblastoma associated with bilateral retinoblastoma. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 19:320-325.
| Institution: | Sveriges ögonläkarförening |
| Titel: | Retinoblastom |
| Dokumentdatum: | 1999-09-21 |
| Publiceringsdatum (Internet): | 2000-02-08 |
| Version: | 1.0 |
| Publiceringshistorik: | |
| Bibliografisk referens: | |
| Personlig huvudman/huvudexpert: | Docent Erik Kock S:t Eriks Ögonsjukhus 112 82 Stockholm |
| Dokumenttyp: | State of the Art |
| Diagnoskod enl Klassifikation av sjukdomar 1997: | |
| Åtgärdskod enl Klassifikation av kirurgiska åtgärder 1997: | |
| ATC-kod: |
För dig utan ramar: Hemsidan | Innehållsförteckning
Denna webbplats använder inte cookies. © Sveriges ögonläkarförening 1996-2008. Webbmaster.